Sicherheit und Wirksamkeit von Wasserstoff als Therapie bei ECPR (HydrogenFAST)

Ziel dieses Projekts ist es, die Machbarkeit und Sicherheit der Verabreichung von inhaliertem Wasserstoffgas (H2) als Rettungstherapie bei einem Herzstillstand zu testen, der eine extrakorporale Herz-Lungen-Wiederbelebung (ECPR, d. h. mechanische Kreislaufunterstützung) erfordert. Jedes Jahr erleiden 500.000 Patienten in den USA einen Herzstillstand und eine wachsende Zahl von ihnen wird mit ECPR wiederbelebt. Jedoch bleiben neurologische und Nierenschäden wichtige daraus resultierende Komorbiditäten. Die Pathophysiologie dieser oft verheerenden Verletzungen ist Ischämie (Unzulänglichkeit des Blutflusses, manchmal verstärkt durch Hypoxämie), gefolgt von einer abrupten Reperfusion (Einleitung des ECMO-Flusses). Von den Patienten mit angeborenem Herzfehler (KHK), die ECPR erhalten, versterben 52 % entweder vor der Entlassung oder erleiden schwere neurologische Beeinträchtigungen. Die Verabreichung von zweiatomigem Wasserstoff (H2) während und nach ECPR kann die toxischen Mediatoren, die Zellstrukturen direkt schädigen, chemisch reduzieren und das neurologisch intakte Überleben verbessern.

Präklinische Daten. Mehrere Gruppen haben beschrieben, dass die H2-Inhalation die Verletzung verringert, wenn sie nach einem ischämischen Schlaganfall, Myokardinfarkt und Herzstillstand bei Nagetieren verabreicht wird. Unsere Gruppe zeigte, dass die Inhalation von 2,4 % H2 für 24 Stunden nach einer experimentellen Schweinischämie-Reperfusionsverletzung (wie sie bei ECPR auftritt) die neurologischen Werte verbesserte, Anfälle verringerte, das Verletzungsvolumen der T2-weißen Substanz um 65 % verringerte und das Serumkreatinin verbesserte. Sicherheitsstudie bei gesunden Teilnehmern. Im Rahmen einer Prüfarzt-initiierten IND setzten wir 8 gesunde erwachsene Teilnehmer bis zu 72 Stunden lang einer Inhalation von 2,4 % H2 über eine High-Flow-Nasenkanüle aus und stellten keine nachteiligen Auswirkungen auf Marker der Leber-, Nieren-, Herz- oder Lungenfunktion fest und es wurden keine klinisch signifikanten Symptome berichtet . Nachdem wir von der FDA eine positive Prä-IND-Überprüfung erhalten haben, schlagen wir eine Zwei-Zentren-Frühphasenstudie zur H2-Verabreichung bei Patienten mit CHD vor, die ECPR erhalten.

Studienübersicht. Wir schlagen eine randomisierte Studie in der Frühphase mit dem Titel „Hydrogen FAST Trial“ (Hydrogen's Feasibility And Safety as a Therapeutic agent) vor. Die Studie umfasst eine Avantgarde-Phase mit 3 Patienten, in der 53 Patienten mit KHK, die an ECPR leiden, nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 3:2 (32/21) entweder der üblichen Versorgung plus 2,4 % H2-Gas für 72 Stunden oder der üblichen Versorgung zugeteilt werden. Die Patienten werden an zwei Standorten rekrutiert, dem Boston Children's Hospital und dem Texas Children's Hospital. Wir werden in erster Linie Machbarkeit und Sicherheit (schwere unerwünschte Ereignisse, unabhängig beurteilt) sowie einige Indikatoren für die Wirksamkeit untersuchen.

Hypothesen. Machbarkeitsendpunkt: Wir gehen davon aus, dass H2-Gas für > 90 % der ersten 72 Stunden nach der Verhaftung bei so zugewiesenen Patienten verabreicht wird und umweltverträglich ist. Sicherheitsendpunkt: Wir gehen davon aus, dass Patienten, die H2 erhalten, im Vergleich zu Patienten, die die übliche Nachbehandlung erhalten, die behandlungsbedingte SUE-Rate der Gruppe mit der üblichen Behandlung in den 30 Tagen nach der Randomisierung nicht um > 12,5 % überschreiten.