Effetto dell'ipossia sulla PET FMISO sulla risposta al trattamento PSMA Lu-177 (LuMISO)

Il cancro alla prostata è il secondo tumore più comune negli uomini e la quinta causa di decessi correlati al cancro. Il 20% dei pazienti con diagnosi di cancro alla prostata presenta una malattia metastatica e tassi di sopravvivenza superiori a 5 anni sono stati riportati solo nel 26-30% di essi. La terapia di deprivazione androgenica (ADT) è il principale metodo terapeutico utilizzato da anni nel trattamento del cancro alla prostata. Tuttavia, si sviluppa un alto tasso di resistenza a questo trattamento che diventa cancro alla prostata resistente alla castrazione. Il cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC) è definito come un aumento dei livelli di PSA, progressione clinica o radiologica o comparsa di nuove metastasi a distanza nonostante l’abbassamento del testosterone sierico ai livelli di castrazione. È stato dimostrato che farmaci approvati dalla FDA come Sipuleucel-T, Docetaxel, Cabazitaxel, Abireterone, Enzalutamide, Radium-223, Rucaparib e Olaparib aumentano la sopravvivenza globale nell'mKDPK. Sebbene esistano molte classi di trattamento che ritardano la progressione della malattia e aumentano la sopravvivenza, l’mKDPK rimane incurabile e fatale. La terapia con radionuclidi (Lu-177 PSMA) è emersa come un trattamento promettente nei pazienti resistenti a questi trattamenti. Sebbene siano stati definiti alcuni criteri per selezionare i pazienti che trarranno beneficio dal trattamento in base a parametri come SUVmax, alcuni pazienti non rispondono ai trattamenti con radionuclidi e la risposta PSA può essere raggiunta solo in poco più della metà dei pazienti in Lu -177 Trattamento PSMA, che si distingue come una delle terapie più efficaci. Il ruolo dell'ipossia, che è uno dei possibili fattori che influenzano la risposta al trattamento diverso dall'avidità del PSMA, nel successo del trattamento con Lu-177 PSMA non è attualmente chiaro.

Il danno da radiazioni che causa l'apoptosi e la necrosi cellulare avviene attraverso meccanismi come le radiazioni ionizzanti che provocano rotture a catena singola o doppia e creano composti reattivi dell'ossigeno nelle molecole circostanti. È noto che l’ipossia provoca resistenza alla radioterapia prevenendo la formazione di composti reattivi dell’ossigeno nei tumori.

Il 18F-fluoromisonidazolo (18F-FMISO) è un radiofarmaco PET marcato con 18F, come il 18F-FDG, che ha un'emivita di 110 minuti ed è frequentemente utilizzato nella pratica clinica. 18F-FMISO è un composto della classe dei nitroimidazoli noto per accumularsi nelle cellule ipossiche. Dopo essere entrato nelle cellule vitali, 18F-FMISO viene ridotto al radicale RNO2. In presenza di ossigeno, 18F-FMISO può essere nuovamente ossidato ed uscire liberamente dalla cellula. Tuttavia, poiché la riossidazione non è possibile nelle cellule ipossiche, 18F-FMISO è intrappolato nelle cellule ipossiche ma vitali.

È stato precedentemente dimostrato che è possibile prevedere la risposta alla radioterapia con l'imaging PET 18F-FMISO in tumori maligni come i tumori della testa-collo e dei polmoni e la fattibilità di un trattamento personalizzato in base all'ipossia dimostrata con 18F-FMISO. In uno studio, la presenza di ipossia è stata dimostrata con la PET 18F-FMISO in tumori ad alto grado in pazienti trattati con ADT neoadiuvante e l'ipossia ha dimostrato di regredire con la risposta del tumore. Tuttavia, a nostra conoscenza, non esiste ancora uno studio per il trattamento con Lu-177 PSMA, che è una delle radioterapie interne più importanti nel cancro alla prostata. Lo scopo di questo studio era quantificare l'ipossia nei tumori primari e nelle metastasi del cancro alla prostata con 18F-FMISO e mostrare il suo effetto sulla resistenza al trattamento.

I pazienti indirizzati al trattamento con Lu-177 PSMA e ritenuti idonei al trattamento saranno inclusi nello studio. Entro 4 settimane prima del trattamento con Lu-177 PSMA, i pazienti verranno sottoposti a imaging PET dopo l'iniezione di 18F-FMISO e dai tumori verranno ottenuti SUVmax, SUVmean, volume metabolico del tumore e parametri di ritenzione totale di 18F-FMISO. Successivamente, i pazienti riceveranno il trattamento Lu-177 PSMA in 4 cicli a intervalli di 6-8 settimane, come applicato nella pratica clinica standard. La risposta al trattamento sarà valutata con immagini PET Ga68 PSMA scattate dopo 4 cure del trattamento Lu-177 PSMA. Con i risultati 18F-FMISO, non verranno apportate modifiche al processo di trattamento dei pazienti e non verranno eseguiti ulteriori esami o immagini dopo il trattamento, oltre alla pratica clinica di routine.