Primo studio di fase I/II sull'uomo su FHND-9041 in pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule con mutazione dell'EGFR (Helpful)

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per l'ammissibilità allo studio:

  1. Soggetti che hanno compreso appieno la sperimentazione e sono disposti a firmare il modulo di consenso informato.
  2. Età di almeno 18 anni e non più di 75, senza restrizioni di genere.
  3. NSCLC diagnosticato mediante istologia o citologia.
  4. Pazienti con diagnosi di NSCLC localmente avanzato o metastatico che non sono idonei alla chirurgia o alla radioterapia.
  5. Tipi di trattamenti e mutazioni precedenti:
  1. I soggetti arruolati nel gruppo di pazienti di trattamento di seconda o terza linea con mutazioni T790M dell'EGFR dovevano presentare in precedenza mutazioni sensibili (incluse Del l9, L858R, ecc.) e aver precedentemente ricevuto un EGFR-TKI (come gefitinib, erlotinib, icotinib o afatinib) e si è verificata una progressione della malattia, e un rapporto scritto del test dovrebbe confermare la presenza della mutazione T790M dell'EGFR.
  2. I soggetti arruolati nel gruppo di pazienti in trattamento di prima linea con EGFRm+ non devono aver ricevuto un regime di trattamento sistemico, inclusa la chemioterapia e/o EGFR-TKI, e un rapporto scritto del test deve confermare il rilevamento di mutazioni sensibili all'EGFR (inclusa la delezione dell'esone 19 o L858R, sia da solo che coesistente con altre mutazioni del sito EGFR). I pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante (chemioterapia, radioterapia o altro trattamento) erano idonei a partecipare se non avevano mostrato segni di progressione un anno dopo la fine del trattamento e i pazienti che avevano ricevuto terapia locale (radioterapia o perfusione pleurica) erano idonei a partecipare se le lesioni nell'ambito della terapia locale non erano bersaglio 6. Al basale almeno una lesione tumorale può soddisfare i seguenti requisiti: (1) sempre senza esposizione a radiazioni, anche non utilizzata per lo screening della biopsia mestruale (se solo una lesione misurabile, i partecipanti possono accettare l'ago citologia aspirata e conferma dello stato genetico mediante esame bioptico, ma come studio di imaging di base dovrebbe essere effettuato durante l'ispezione della puntura almeno 7 giorni). (2) Il diametro massimo dello stadio basale dovrebbe essere ≥ 10 mm (se si tratta di un linfonodo, l'asse corto dovrebbe essere ≥ 15 mm); (3) TC o MRI, ma è necessario utilizzare lo stesso metodo nella valutazione di follow-up. 7. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 e un tempo di sopravvivenza previsto di almeno 3 mesi.

  8. I soggetti presentano almeno una lesione misurabile che soddisfa i criteri RECIST versione 1.1.

  9. Se le donne sono potenzialmente fertili, devono adottare misure contraccettive adeguate (come il preservativo) durante tutto il periodo dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Prima della somministrazione del farmaco è necessario ottenere un test di gravidanza negativo.

  10. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare misure contraccettive di barriera (come il preservativo) durante il periodo di prova per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

  11. I pazienti hanno potuto concordare e procedere con le visite, i trattamenti, i test di laboratorio e le altre procedure di studio pianificate.

Criteri di esclusione:

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Le seguenti condizioni rendono i soggetti non idonei a partecipare a questo studio:

1. I pazienti avevano ricevuto qualsiasi chemioterapia citotossica in un regime precedente o in uno studio clinico entro 14 giorni prima della prima dose e i pazienti che non avevano precedentemente ricevuto alcun EGFR-TKI dovevano essere arruolati nel gruppo di trattamento di prima linea EGFRm+.
2. L'intervallo tra l'ultimo trattamento con EGFR-TKI (come erlotinib, gefitinib, afatinib o osimertinib) e la prima somministrazione del farmaco in studio è inferiore a 5 emivite e il farmaco specifico coinvolto è determinato dalla considerazione globale del ricercatore .
3. L'intervallo tra l'ultimo trattamento con altri farmaci sperimentali o antitumorali e la prima somministrazione del farmaco in studio è inferiore a 5 emivite
4. Il paziente aveva utilizzato farmaci EGFR-TKI di terza generazione (come AZD9291, CO-1686, HM61713, ASP8273, EGF816, mevalatinib, ivirinib, eflutinib, ecc.) o loro materie prime o farmaci generici
5. Una mutazione confermata di inserzione dell'esone 20 dell'EGFR era presente in qualsiasi momento dopo la diagnosi iniziale.
6. Il soggetto è stato sottoposto a un intervento chirurgico importante (incluso il ripristino dell'accesso vascolare); pazienti che hanno ricevuto radiazioni su più del 30% del midollo osseo o radiazioni a campo ampio entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
7. Soggetti che stanno attualmente utilizzando o hanno utilizzato farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti inibitori o induttori di CYP3A4 e CYP2C8 entro 1 settimana (Appendice 3).
8. All'inizio del trattamento in studio, le reazioni tossiche derivanti dal trattamento precedente sono ancora presenti e superano il grado 1 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE), ad eccezione della caduta dei capelli. La precedente neurotossicità correlata al trattamento con platino può essere ridotta al grado 2.
9. Pazienti con compressione sintomatica del midollo spinale o metastasi cerebrali, malattia stabile senza sintomi e che non richiedono un trattamento con corticosteroidi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione di coloro che richiedono un trattamento per le condizioni di cui sopra.
10. Qualsiasi evidenza clinica che suggerisca malattie sistemiche gravi o non controllate, come pazienti che non sono idonei a partecipare allo studio secondo il giudizio dello sperimentatore o che presentano ipertensione non controllata e tendenze al sanguinamento attivo che possono influenzare la compliance a questo studio clinico, nonché infezioni attive , come l'epatite B, l'epatite C o l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
11. L'intervallo QT corretto medio (QTc) ottenuto da 3 esami elettrocardiografici (ECG) in stato di riposo è >470 msec (il primo ECG indica un'anomalia e vengono effettuate 2 misurazioni ripetute per ottenere il valore corretto medio).
12. Varie anomalie gravi e clinicamente significative del ritmo cardiaco, della conduzione e della morfologia dell'ECG a riposo, come blocco completo di branca sinistra, blocco atrioventricolare di terzo grado, blocco atrioventricolare di secondo grado, intervallo PR > 250 msec e così via.
13. Vari fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia (ad eccezione di coloro che sono stati trattati con integrazione di potassio e riesaminati normalmente prima della prima somministrazione), sindrome congenita del QT lungo, storia familiare della sindrome del QT lungo o di morte improvvisa inspiegabile prima dei 40 anni e vari farmaci combinati che possono prolungare l’intervallo QT.
14. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento con steroidi o malattia polmonare interstiziale attiva clinicamente.
15. Riserva midollare o disfunzione d'organo con i seguenti valori di laboratorio: conta assoluta dei neutrofili <1,5×10^9/L; conta piastrinica <100×10^9/L; emoglobina <90 g/l; se non vi è alcuna chiara evidenza di metastasi epatiche, aspartato aminotransferasi (ALT) >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN); se sono presenti metastasi epatiche, ALT>5 volte ULN; se non vi è evidenza chiara di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (AST) >2,5 volte ULN; se sono presenti metastasi epatiche, AST>5 volte ULN; se non sono presenti metastasi epatiche, bilirubina totale > 1,5 volte ULN; se è presente la sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche, bilirubina totale > 3 volte ULN; o creatinina superiore a 1,5 × ULN in concomitanza con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina era necessaria solo quando la creatinina era superiore a 1,5 × ULN.
16. Il farmaco non è in grado di controllare la stabilità degli alti livelli di zucchero nel sangue.
17. Pazienti che hanno ricevuto trasfusioni di sangue entro 2 settimane prima dello screening;
18. Nausea e vomito incontrollabili, malattie gastrointestinali croniche e pazienti che non riescono a deglutire preparati farmacologici e che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico di resezione intestinale estesa possono influenzare il completo assorbimento di FHND-9041.
19. Soggetti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità agli eccipienti di FHND-9041.
20. Ci sono altri pazienti con tumore maligno o altra diagnosi di tumore maligno negli ultimi cinque anni (eccetto carcinoma basocellulare o carcinoma mammario cervicale in situ).
21. Soggetti di sesso femminile che allattano.
22. Secondo il giudizio dei ricercatori, se il soggetto non è in grado di rispettare le procedure, i regolamenti e i requisiti dello studio, non può partecipare a questo studio.