Erste Phase-I/II-Studie am Menschen mit FHND-9041 bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Mutation (Helpful)

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien für die Studienberechtigung erfüllen:

  1. Probanden, die die Studie vollständig verstanden haben und bereit sind, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
  2. Mindestens 18 Jahre und höchstens 75 Jahre alt, ohne Geschlechtsbeschränkung.
  3. NSCLC diagnostiziert durch Histologie oder Zytologie.
  4. Patienten mit diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die für eine Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet sind.
  5. Vorherige Behandlung und Mutationstypen:
  1. Probanden, die in die Gruppe der Zweit- oder Drittlinienbehandlungspatienten mit EGFR-T790M-Mutationen aufgenommen werden, sollten zuvor empfindliche Mutationen (einschließlich Del l9, L858R usw.) aufweisen und zuvor einen EGFR-TKI (wie Gefitinib, Erlotinib, Icotinib oder …) erhalten haben Afatinib) und ein Fortschreiten der Krankheit, und ein schriftlicher Testbericht sollte das Auftreten der EGFR-T790M-Mutation bestätigen.
  2. Probanden, die in die Gruppe der Erstbehandlungspatienten mit EGFRm+ aufgenommen wurden, sollten keine systemische Behandlung erhalten haben, einschließlich Chemotherapie und/oder EGFR-TKI, und ein schriftlicher Testbericht sollte den Nachweis von EGFR-empfindlichen Mutationen (einschließlich Exon-19-Deletion oder) bestätigen L858R, sowohl allein als auch zusammen mit anderen EGFR-Stellenmutationen). Patienten, die zuvor eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie (Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere Behandlung) erhalten hatten, waren teilnahmeberechtigt, wenn sie ein Jahr nach Ende der Behandlung keine Fortschritte gemacht hatten, und Patienten, die eine lokale Therapie (Strahlentherapie oder Pleuraperfusion) erhalten hatten, waren teilnahmeberechtigt, wenn Die Läsionen im Rahmen der Lokaltherapie waren nicht 6. Baseline: Mindestens eine Tumorläsion kann die folgenden Anforderungen erfüllen: (1) immer ohne Strahlenbelastung, auch nicht zur Screening-Periodenbiopsie verwendet (bei nur einer messbaren Läsion können die Teilnehmer eine Nadel akzeptieren). Aspirationszytologie und Biopsieuntersuchung zur Bestätigung des genetischen Status, aber als Basis sollten bildgebende Untersuchungen bei der Punktionskontrolle mindestens 7 Tage lang durchgeführt werden. (2) Der maximale Durchmesser des Basisstadiums sollte ≥ 10 mm betragen (wenn es sich um einen Lymphknoten handelt, sollte die kurze Achse ≥ 15 mm betragen); (3) CT oder MRT, bei der Nachuntersuchung muss jedoch dieselbe Methode verwendet werden. 7. Leistungsbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 und eine erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.

  8. Die Probanden haben mindestens eine messbare Läsion, die den RECIST-Kriterien der Version 1.1 entspricht.

  9. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter müssen sie während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Prüfmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen (z. B. Kondome) ergreifen. Vor der Verabreichung des Arzneimittels sollte ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

  10. Männliche Probanden müssen zustimmen, während des Testzeitraums für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Prüfpräparats Barriere-Verhütungsmaßnahmen (z. B. Kondome) anzuwenden.

  11. Die Patienten konnten geplanten Besuchen, Behandlungen, Labortests und anderen Studienverfahren zustimmen und diese durchführen.

Ausschlusskriterien:

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Die folgenden Bedingungen machen Probanden von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine zytotoxische Chemotherapie in einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie erhalten hatten, und Patienten, die zuvor keinen EGFR-TKI erhalten hatten, mussten in die EGFRm+-Erstlinienbehandlungsgruppe aufgenommen werden.
2. Der Zeitraum zwischen der letzten Behandlung mit EGFR-TKI (wie Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder Osimertinib) und der ersten Verabreichung des Studienmedikaments beträgt weniger als 5 Halbwertszeiten, und das spezifische Medikament, um das es geht, wird durch die umfassende Überlegung des Forschers bestimmt .
3. Der Zeitraum zwischen der letzten Behandlung mit anderen experimentellen Medikamenten oder Krebsmedikamenten und der ersten Verabreichung des Studienmedikaments beträgt weniger als 5 Halbwertszeiten
4. Der Patient hatte EGFR-TKI-Medikamente der dritten Generation (wie AZD9291, CO-1686, HM61713, ASP8273, EGF816, Mevalatinib, Ivirinib, Eflutinib usw.) oder deren Rohstoffe oder Generika verwendet
5. Zu jedem Zeitpunkt nach der Erstdiagnose lag eine bestätigte EGFR-Exon-20-Insertionsmutation vor.
6. Das Subjekt hat sich einer größeren Operation unterzogen (einschließlich der Einrichtung eines Gefäßzugangs); Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder eine Großfeldbestrahlung erhalten haben.
7. Probanden, die derzeit innerhalb einer Woche Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel einnehmen oder eingenommen haben, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 und CYP2C8 sind (Anhang 3).
8. Zu Beginn der Studienbehandlung sind noch toxische Reaktionen aus der vorherigen Behandlung vorhanden und überschreiten den Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), mit Ausnahme von Haarausfall. Die frühere mit der Platinbehandlung verbundene Neurotoxizität kann auf Grad 2 abgeschwächt werden.
9. Patienten mit symptomatischer Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasierung, stabiler Erkrankung ohne Symptome und die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen, mit Ausnahme derjenigen, die eine Behandlung wegen der oben genannten Erkrankungen benötigen.
10. Alle klinischen Beweise, die auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen hinweisen, wie z. B. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfers nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet sind oder die an unkontrolliertem Bluthochdruck und aktiver Blutungsneigung leiden, die die Einhaltung dieser klinischen Studie beeinträchtigen können, sowie aktive Infektionen , wie Hepatitis B, Hepatitis C oder eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
11. Das durchschnittliche korrigierte QT-Intervall (QTc), das aus 3 Elektrokardiogramm-(EKG)-Untersuchungen im Ruhezustand ermittelt wurde, beträgt >470 ms (das erste EKG zeigt eine Anomalie an, und es werden zwei Wiederholungsmessungen durchgeführt, um den durchschnittlichen korrigierten Wert zu erhalten).
12. Verschiedene schwerwiegende und klinisch bedeutsame Anomalien des Herzrhythmus, der Erregungsleitung und der Morphologie des Ruhe-EKG, wie z. B. vollständiger Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block dritten Grades, atrioventrikulärer Block zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms usw.
13. Verschiedene Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder von Arrhythmie-Ereignissen erhöhen können, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie (außer bei Patienten, die mit einer Kaliumergänzung behandelt und vor der ersten Verabreichung normal untersucht wurden), angeborenes langes QT-Syndrom, eine Familienanamnese eines langen QT-Syndroms oder eines unerklärlichen plötzlichen Todes vor dem 40. Lebensjahr sowie verschiedene Kombinationsmedikamente, die das QT-Intervall verlängern können.
14. Eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
15. Knochenmarkreserve oder Organfunktionsstörung mit folgenden Laborwerten: absolute Neutrophilenzahl <1,5×10^9/L; Thrombozytenzahl <100×10^9/L; Hämoglobin <90 g/L; wenn es keine eindeutigen Hinweise auf Lebermetastasen gibt, Aspartataminotransferase (ALT) > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Lebermetastasen: ALT > 5-faches ULN; wenn es keine eindeutigen Hinweise auf Lebermetastasen gibt, Alaninaminotransferase (AST) >2,5-fache ULN; bei Lebermetastasen: AST > 5-faches ULN; wenn keine Lebermetastasen vorliegen, Gesamtbilirubin >1,5-faches ULN; wenn ein Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder eine Lebermetastasierung vorliegt, Gesamtbilirubin >3-fach ULN; oder Kreatinin von mehr als 1,5 × ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance war nur dann erforderlich, wenn der Kreatininwert mehr als 1,5 × ULN betrug.
16. Das Medikament kann einen hohen Blutzuckerspiegel nicht stabilisieren.
17. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening eine Bluttransfusion erhalten haben;
18. Unkontrollierbare Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen und Patienten, die Arzneimittel nicht schlucken können und sich einer umfangreichen Darmresektion unterzogen haben, können die vollständige Absorption von FHND-9041 beeinträchtigen.
19. Personen mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Hilfsstoffe von FHND-9041.
20. Es gibt andere Patienten mit einem bösartigen Tumor oder einer anderen bösartigen Tumordiagnose in den letzten fünf Jahren (außer Basalzellkarzinom oder zervikalem Brustkarzinom in situ).
21. Stillende weibliche Probanden.
22. Nach Einschätzung der Forscher kann der Proband nicht an dieser Studie teilnehmen, wenn er die Studienabläufe, Vorschriften und Anforderungen nicht einhalten kann.