První studie fáze I/II u člověka FHND-9041 u pacientů s EGFR mutovaným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (Helpful)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro způsobilost ke studiu:

  1. Subjekty, které plně porozuměly studii a jsou ochotny podepsat formulář informovaného souhlasu.
  2. Věk minimálně 18 let a ne více než 75, bez omezení pohlaví.
  3. NSCLC diagnostikovaný histologicky nebo cytologií.
  4. Pacienti s diagnostikovaným lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC, kteří nejsou vhodní pro operaci nebo radioterapii.
  5. Předchozí léčba a typy mutací:
  1. Subjekty zařazené do skupiny pacientů druhé nebo třetí linie léčby s mutacemi EGFR T790M by měly již dříve existovat citlivé mutace (včetně Del 19, L858R atd.) a dříve dostávaly EGFR-TKI (jako je gefitinib, erlotinib, icotinib nebo afatinib) a prodělali progresi onemocnění a písemná zpráva o testu by měla potvrdit výskyt mutace EGFR T790M.
  2. Subjekty zařazené do skupiny pacientů v první linii léčby s EGFRm+ by neměly podstoupit systémový léčebný režim, včetně chemoterapie a/nebo EGFR-TKI, a písemná zpráva o testu by měla potvrdit detekci EGFR senzitivních mutací (včetně delece exonu 19 resp. L858R, a to jak samostatně, tak koexistující s jinými mutacemi místa EGFR). Pacienti, kteří podstoupili předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapii (chemoterapii, radioterapii nebo jinou léčbu), byli způsobilí, pokud nedosáhli progrese jeden rok po ukončení léčby, a pacienti, kteří dostali lokální terapii (radioterapii nebo pleurální perfuzi), byli způsobilí k účasti, pokud léze v rámci lokální terapie byly necílové 6. Výchozí alespoň jedna nádorová léze může splňovat následující požadavky: (1) vždy bez radiační zátěže, také se nepoužívá pro screening periodické biopsie (pokud je pouze jedna měřitelná léze, účastníci mohou přijmout jehlu aspirační cytologie a bioptické vyšetření potvrzení genetického stavu, ale jako základní zobrazovací studie by měly být prováděny při punkční kontrole po dobu nejméně 7 dnů). (2) Maximální průměr základního stadia by měl být ≥10 mm (pokud se jedná o lymfatické uzliny, krátká osa by měla být ≥15 mm); (3) CT nebo MRI, ale je třeba použít stejnou metodu při následném hodnocení. 7. Výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 a očekávaná doba přežití alespoň 3 měsíce.

  8. Subjekty mají alespoň jednu měřitelnou lézi, která splňuje kritéria RECIST verze 1.1.

  9. Pokud se jedná o ženy ve fertilním věku, musí během studie a po dobu 3 měsíců po posledním podání zkušebního léku používat adekvátní antikoncepční opatření (jako jsou kondomy). Před podáním léku by měl být proveden negativní těhotenský test.

  10. Muži musí souhlasit s používáním bariérových antikoncepčních opatření (jako jsou kondomy) během testovacího období po dobu 6 měsíců po posledním podání zkušebního léku.

  11. Pacienti byli schopni souhlasit a pokračovat v plánovaných návštěvách, léčbě, laboratorních testech a dalších studijních postupech.

Kritéria vyloučení:

-

Následující podmínky činí subjekty nezpůsobilými k účasti na této studii:

1. Pacienti podstoupili jakoukoli cytotoxickou chemoterapii v předchozím režimu nebo klinické studii během 14 dnů před první dávkou a pacienti, kteří předtím nedostávali žádný EGFR-TKI, museli být zařazeni do skupiny léčby první linie EGFRm+.
2. Interval mezi poslední léčbou EGFR-TKI (jako je erlotinib, gefitinib, afatinib nebo osimertinib) a prvním podáním studovaného léku je kratší než 5 poločasů a konkrétní použitý lék je určen komplexním posouzením výzkumníka .
3. Interval mezi poslední léčbou jinými experimentálními léky nebo protinádorovými léky a prvním podáním studovaného léku je kratší než 5 poločasů
4. Pacient užíval léky třetí generace EGFR-TKI (jako jsou AZD9291, CO-1686, HM61713, ASP8273, EGF816, mevalatinib, ivirinib, eflutinib atd.) nebo jejich suroviny nebo generické léky
5. Potvrzená inzerční mutace exonu 20 EGFR byla přítomna kdykoli po počáteční diagnóze.
6. Subjekt prodělal velký chirurgický zákrok (včetně zavedení cévního vstupu); pacientům, kteří byli ozařováni na více než 30 % kostní dřeně nebo ozářením velkého pole během 4 týdnů před prvním podáním studijní léčby.
7. Subjekty, které v současné době užívají nebo užívaly drogy nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a CYP2C8 během 1 týdne (Příloha 3).
8. Na začátku studijní léčby jsou toxické reakce z předchozí léčby stále přítomny a přesahují stupeň 1 podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE), s výjimkou vypadávání vlasů. Neurotoxicita související s předchozí léčbou platinou může být zmírněna na stupeň 2.
9. Pacienti se symptomatickou kompresí míchy nebo metastázami do mozku, stabilním onemocněním bez příznaků a kteří nepotřebují léčbu kortikosteroidy do 4 týdnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou těch, kteří vyžadují léčbu výše uvedených stavů.
10. Jakékoli klinické důkazy naznačující závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění, jako jsou pacienti, kteří nejsou vhodní pro účast ve studii podle posouzení zkoušejícího nebo kteří mají nekontrolovanou hypertenzi a aktivní tendence ke krvácení, které mohou ovlivnit dodržování této klinické studie, stejně jako aktivní infekce jako je hepatitida B, hepatitida C nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
11. Průměrný korigovaný QT interval (QTc) získaný ze 3 vyšetření elektrokardiogramu (EKG) v klidovém stavu je >470 ms (první EKG indikuje abnormální stav a pro získání průměrné korigované hodnoty se provedou 2 opakovaná měření).
12. Různé závažné a klinicky významné abnormality srdečního rytmu, vedení a klidové morfologie EKG, jako je úplná blokáda levého raménka raménka, atrioventrikulární blok 3. stupně, atrioventrikulární blok 2. stupně, PR interval >250 msec atd.
13. Různé faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTc nebo příhod arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie (kromě těch, kteří byli léčeni suplementací draslíku a před prvním podáním znovu normálně vyšetřeni), vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelné náhlé smrti před 40. rokem věku a různé kombinované léky, které mohou prodloužit QT interval.
14. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění.
15. Rezerva kostní dřeně nebo orgánová dysfunkce s následujícími laboratorními hodnotami: absolutní počet neutrofilů <1,5×10^9/l; počet krevních destiček <100x10^9/l; hemoglobin <90 g/l; pokud není jasný důkaz metastázy v játrech, aspartátaminotransferáza (ALT) >2,5násobek horní hranice normy (ULN); pokud jsou metastázy v játrech, ALT>5krát ULN; pokud není jasný důkaz metastázy v játrech, alaninaminotransferáza (AST) >2,5krát ULN; pokud jsou metastázy v játrech, AST > 5krát ULN; pokud nejsou metastázy v játrech, celkový bilirubin >1,5krát ULN; pokud je přítomen Gilbertův syndrom (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterní metastázy, celkový bilirubin > 3krát ULN; nebo kreatinin vyšší než 1,5 × ULN současně s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice); potvrzení clearance kreatininu bylo vyžadováno pouze tehdy, když byl kreatinin vyšší než 1,5 × ULN.
16. Lék nemůže kontrolovat stabilitu vysoké hladiny cukru v krvi.
17. Pacienti, kteří dostali krevní transfuzi do 2 týdnů před screeningem;
18. Plnou absorpci FHND-9041 mohou ovlivnit nekontrolovatelná nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění a pacienti, kteří nemohou polykat přípravky a podstoupili rozsáhlou intestinální resekci.
19. Subjekty s anamnézou reakcí přecitlivělosti na pomocné látky FHND-9041.
20. Existují další pacienti s diagnózou zhoubného nádoru nebo jiného zhoubného nádoru v posledních pěti letech (kromě bazaliomu nebo cervikálního karcinomu prsu in situ).
21. Kojící ženy.
22. Podle úsudku výzkumníků, pokud subjekt nemůže dodržovat studijní postupy, předpisy a požadavky, nemůže se této studie zúčastnit.