Potenziamento cervicale mediante radioterapia stereotassica ablativa (SABR) vs brachiterapia in pazienti con carcinoma cervicale (SABRVICAL)

Uno studio randomizzato di fase 2 è necessario per due motivi:

1. La letteratura manca di informazioni prospettiche sufficienti. In questo contesto, uno studio randomizzato di fase 2 identificherebbe la SBRT come un trattamento sperimentale promettente che, a seconda dei risultati, potrebbe essere testato in uno studio di fase 3.
2. La randomizzazione fornirà un gruppo di controllo adeguato che fungerà da comparatore per il braccio sperimentale poiché i controlli storici o contemporanei non randomizzati non sono appropriati a causa della quantità di bias che introducono nella selezione dei pazienti e di fattori confondenti (uso della brachiterapia 2D). invece del 3D o l’utilizzo della radioterapia conformazionale e della radioterapia non ad intensità modulata).

Valutare la sicurezza e l’efficacia della concomitante TC/RT seguita da SBRT rispetto alla brachiterapia intracavitaria 3D ad alta frequenza in pazienti con cancro cervicale in stadio clinico IB3-IIIC1 all’INCan:

1. Valutare la sicurezza di CT/RT utilizzando i criteri CTCAE V5.0.
2. Valutare l’efficacia locale e la risposta obiettiva utilizzando i criteri RECIST 1.1.
3. Confrontare il tempo di recidiva locale, regionale e a distanza tra le tecniche di radioterapia.
4. Confrontare la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione tra entrambe le tecniche di radioterapia.
5. Misurare la qualità della vita del paziente utilizzando i questionari QLQ-C30 e QLQ-CX24.

Studio randomizzato di fase 2 in aperto su persone con CaCu stadi clinici IB3-IIIC1 trattati con QT/RT. I soggetti saranno randomizzati al potenziamento cervicale con SBRT o brachiterapia intracavitaria 3D in un rapporto 1: 1 e stratificati in base allo stato linfonodale.

Il braccio 1 sarà il braccio sperimentale e sarà composto da pazienti con stadi clinici CC IB3-IIIC1 che saranno trattati con CT/RT con una dose minima di 45Gy e boost in caso di linfonodi macroscopici (1,8Gy per frazione dal lunedì al venerdì ) con cisplatino e boost cervicale con SBRT di 28Gy in 4 frazioni somministrate almeno ogni 40 ore per ottenere un EQD210(Gy) a PTV D90% di 83,9Gy. Il braccio 2 sarà il braccio di controllo che sarà composto da pazienti con CC stadio clinico IB3-IIIC1 e sarà trattato con CT/RT con una dose minima di 45Gy e boost in caso di linfonodi macroscopici (1,8Gy per frazione dal lunedì al venerdì ) con cisplatino e boost cervicale con brachiterapia 3D ad alto dosaggio con una dose di 28Gy in 4 frazioni somministrate almeno ogni 40 ore per ottenere un EQD210(Gy) al punto A di 83,9Gy.

Dimensione del campione La tossicità massima accettabile (grado 3 o superiore) è del 24%. L'unico studio clinico di fase II pubblicato in letteratura sulla SBRT nel CC ha riportato una tossicità tardiva del 26,7% a 2 anni. Per la brachiterapia intracavitaria è stata segnalata una tossicità tardiva di grado 3 pari al 3,31%.

La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando una formula per 2 proporzioni, in cui è stata considerata un'incidenza di tossicità di grado 3-4 del 26,7% per il braccio A e del 3,31% per il gruppo B. Un errore α del 5% e una potenza dell'80%. Sono necessari un totale di 35 pazienti per ciascun braccio più una perdita del 20% = 42 pazienti per ciascun braccio (vedere figura allegata).

Criteri di inclusione

1. Persone con cancro cervicale> 18 anni di età.
2. Modulo di consenso informato firmato, approvato dai comitati regolatori di entrambi gli istituti e ottenuto prima di ogni procedura relativa al protocollo, e che non è considerato parte della normale cura del paziente.
3. In grado di rispettare le visite programmate, i programmi di trattamento, gli studi di laboratorio e di imaging e di completare questionari sulla qualità della vita.
4. Conferma istologica di CaCu e stadiazione come IB3-IIIC1.
5. Istologia a cellule squamose, adenosquamose o adenocarcinoma.
6. Nessun trattamento precedente per il cancro cervicale.
7. Con malattia misurabile mediante TC, RM o PET/TC secondo i criteri REC 1.1. Questa misurazione deve essere effettuata 28 giorni prima della randomizzazione.
8. Stato funzionale di 0-2 secondo i criteri OMS.
9. Indice di comorbilità di Charlson di 1-4
10. Candidati a ricevere cisplatino.

11. Funzione ematologica, renale ed epatica normale secondo:

    Ematologico:

    Emoglobina pari o >10 g/l. (Con possibilità di trasfusione prima del trattamento per raggiungere questo livello di emoglobina).

    Leucociti >4000/mm3. Piastrine>100.000 mm3. Neutrofili >1500/μL

    Epatico:

    Bilirubina totale <1,5 volte il valore normale. Transaminasi <1,5 volte il valore normale.

    Renale:

    Creatinina <1,3 mg/dl o clearance della creatinina > 40 ml/minuto (usando la formula di Cockcroft/Gault).

    Donne: DepCr = (140 - Età in anni) x Peso in kg x 0,85

    ___________________________________ 72 x Creatinina sierica in mg/dL Uomini: DepCr = (140 - Età in anni) x Peso in kg x 1,00

    _____________________________________ 72 x Creatinina sierica in mg/dL

12. Tomografia del torace senza malattia metastatica o malattie infettive.
13. Test di gravidanza negativo nelle donne in età fertile.
14. Non candidato per un'altra sperimentazione clinica all'interno dell'istituzione.

Criteri di esclusione

1. Pazienti con carcinoma a piccole cellule o altre istologie rare (carcinoma a cellule vetrose, melanoma, sarcomi, linfomi)
2. Pazienti con malattia non misurabile.
3. Pazienti in cui la gravidanza è confermata durante la procedura di reclutamento.
4. Stadi clinici IIIC2-IVB.
5. Infezioni gravi o malattie che possono riattivarsi con l'uso della chemioterapia o che potrebbero limitarne l'uso (epatite o HIV).
6. Neuropatia preesistente di qualsiasi eziologia.
7. Trattamento concomitante con un altro farmaco sperimentale.
8. Malattie mentali: con l'intento di massimizzare l'adesione allo studio, i pazienti che sono a rischio di aggressione fisica imminente (evidente durante l'intervista), hanno disabilità intellettive o autismo e che vengono in consultazione a causa di coercizione non saranno inclusi nel studio. il disturbo depressivo maggiore grave che li accompagna, con o senza sintomi psicotici; pazienti in cui coesiste una diagnosi psichiatrica, oltre all'abuso di qualche sostanza ricreativa, disturbi alimentari, schizofrenia o disturbo schizoaffettivo di tipo bipolare.
9. Obesità di grado 3 con indice di massa corporea >40kg/m2 secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità: i pazienti trattati con radioterapia pelvica e un indice di massa corporea >40kg/m2 sono associati ad una diminuzione della qualità della vita dovuta ad alterazioni sessuali, intestinali, genito-urinarie, nonché una maggiore tossicità dovuta ai trattamenti oncologici offerti come il brachiterio intracavitario in cui il posizionamento delle apparecchiature nella zona vaginale risulta significativamente difficoltoso nelle pazienti sedate. I pazienti con obesità di grado III non saranno inclusi.
10. Qualsiasi paziente che sarà assente al follow-up per 5 appuntamenti successivi sarà escluso dallo studio.
11. Storia di isterectomia totale o parziale.
12. I pazienti con una storia di chemioterapia neoadiuvante o di utilizzo di un altro farmaco antineoplastico differiscono dal cisplatino (40 mg/m2).
13. Anamnesi di utilizzo di Bevacizumab per gestire una patologia diversa dal CC o intenzione di utilizzare questo farmaco come parte del trattamento del CC.

15. Indice di comorbilità di Charlson >5 16. Cancro sincrono escluso il cancro della pelle non melanoma. 17. Anamnesi di irradiazione pelvica per cancro metacrono. 18. Malattie infiammatorie intestinali o malattie del collagene. 19. Pazienti con grave immunosoppressione (trapianto o trattamento con farmaci immunosoppressori).

20. Pazienti che non firmano il modulo di consenso informato. 21. Sospetto abuso di alcol o droghe ricreative. 22. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico negli ultimi 90 giorni prima del reclutamento nel protocollo.

23. Qualsiasi malattia o disabilità non coperta dai criteri di esclusione che, a giudizio dei ricercatori, può mettere a rischio la sicurezza del paziente e il rispetto del protocollo.

24. Pazienti con una percentuale di circonferenza rettale che riceve una dose di 15Gy >62,7%.

Criteri di eliminazione

Un paziente verrà rimosso dallo studio per i seguenti motivi:

1. Se il paziente lo richiede.
2. Inclusione inappropriata nello studio senza seguire i criteri di inclusione ed esclusione.