Stimolazione del midollo spinale per congelamento dell'andatura nella malattia di Parkinson (SCSforFOG)

Il congelamento dell'andatura (nebbia) è un disturbo dell'andatura gravemente invalidante nella malattia di Parkinson (PD). La nebbia porta a cadute, ansia e perdita di indipendenza e influisce fortemente sulla qualità della vita (QOL). L'incidenza della nebbia aumenta dal 38% nei primi 5 anni dopo la diagnosi al 65-80% nelle fasi avanzate. La nebbia è una sfida terapeutica, poiché spesso risponde male alla farmacoterapia (dopaminergica) o alla stimolazione cerebrale profonda (DBS) del nucleo subtalamico (STN) o del pallidum interno. Allo stesso modo, le strategie di riabilitazione come l'allenamento dell'andatura ottengono effetti a breve e breve termine. La risposta terapeutica della nebbia è molto più complessa e variabile di quella di altri sintomi motori PD. Ciò riflette l'attuale carenza di conoscenza della fisiopatologia della nebbia, che ha drasticamente impedito uno sviluppo terapeutico adeguato. Inoltre, le valutazioni della nebbia oggettive e affidabili sono impegnative e quindi ancora raramente implementate negli studi clinici, limitando l'interpretazione dei risultati. Tuttavia, recenti approfondimenti sui meccanismi sottostanti hanno portato a un crescente corpus di letteratura che suggerisce una promessa terapeutica di stimolazione del midollo spinale (SC) per la nebbia.

La stimolazione del midollo spinale è una tecnica invasiva in cui specifici circuiti neuronali vengono stimolati elettricamente attraverso elettrodi epidurali spinali. Le impostazioni di stimolazione possono essere regolate per ottenere un effetto terapeutico, spesso suscitando la parastesia. SCS è stato applicato principalmente in pazienti con dolore neuropatico refrattario. Serendipitamente, i pazienti con PD sottoposti a SCS per trattare il dolore neuropatico comorbido hanno anche notato un effetto benefico sulla nebbia. Questa scoperta ha portato a SCS ulteriormente studiati come terapia per la nebbia, ma nonostante i risultati incoraggianti in studi sugli animali, gli studi sull'uomo sono limitati ai casi clinici e alle serie con risultati incoerenti. Studi randomizzati, in doppio cieco, di alta qualità in grandi coorti sono molto necessari per la traduzione in uso clinico. Il corretto accecamento negli studi SCS è stato storicamente ostacolato dalla parastesia indotta dalla stimolazione. Tuttavia, le recenti innovazioni nei dispositivi SCS ora consentono la stimolazione priva di parastesia e le registrazioni di elettrofisiologia del midollo spinale, creando nuove opportunità di ricerca e progettazione di sperimentazione.

Oltre alle piccole dimensioni del campione e alla mancanza di randomizzazione e accecamento, i rapporti attualmente pubblicati su SC per nebbia non hanno una chiara fenotipizzazione clinica del congelamento e molti non riescono anche a utilizzare valutazioni di nebbia oggettive e affidabili. Inoltre, molto rimane sconosciuto dell'effetto di SCS sull'elettrofisiologia del midollo spinale e sui paradigmi di stimolazione ottimali.

Questo studio incrociato in doppio cieco randomizzato in fase di sham mira a definire il risultato, la sicurezza, il paradigma di stimolazione ottimale e il meccanismo sottostante delle SC per la nebbia nei pazienti con PD. Ventinove pazienti riceveranno uno studio SCS di 3 settimane con un piombo impiantato collegati a uno stimolatore esterno, durante il quale verranno confrontati due paradigmi SCS (uno con e uno senza paratesia) e un paradigma finto:

1. Tonic SCS (parastesia-sella)
2. DTM SCS (senza paratesia)
3. Sham scs (stimolazione fuori)

I tre paradigmi SCS saranno valutati per 5 giorni ciascuno in un ordine randomizzato, divisi da un lavaggio di 2 giorni. Il risultato di SCS sulla nebbia sarà valutato attraverso un accelerometro indossabile, questionari e un protocollo di protocollo di nebbia a casa. Durante questo protocollo di protocollo di nebbia, i partecipanti devono svolgere 4 compiti diversi:

1. Timed Up and Go Test;
2. Un minuto di 360 ° gira in posizione, alternando la direzione dopo ogni giro;
3. Compito del bagno, in cui i pazienti devono camminare 2m, entrare nel gabinetto attraverso la porta, girare lì e tornare alla posizione di partenza;
4. Cancella il tavolo, in cui i pazienti devono impostare e liberare il tavolo con 2 piastre di plastica e tazze. Il punto di partenza e finale è a 2 m di distanza dal tavolo. Durante l'attività, sono anche tenuti a spostare le sedie in posizione.

Le prime due attività saranno eseguite due volte, una volta durante il doppio tasking (subtrazioni serial-3) e una volta senza. I pazienti sono autorizzati a utilizzare un aiuto per camminare se necessario per completare il protocollo. Ogni nebbia-protocollo viene condotto sia in condizioni di Off-Meds (≥ 12 ore) sia in condizioni di medici (± 1 ore dopo l'assunzione). L'intero protocollo viene registrato e annotato in seguito per determinare il tempo percentuale congelato (%TF) e la caratterizzazione della nebbia. Durante la nebbia-protocollo, il partecipante indosserà 5 unità di misurazione intercial per quantificare i parametri dell'andatura. Nei pazienti con DBS tra cui la tecnologia di Brainsense, esploreremo l'effetto delle SC sulle oscillazioni beta patologiche nella STN.

Al completamento dello studio principale, i partecipanti che mostrano un miglioramento clinicamente rilevante nel congelamento o nell'andatura riceveranno un neurostimolatore impiantato permanente e continuano nella fase a lungo termine. Nei partecipanti che non percepiscono un miglioramento della nebbia clinicamente rilevante da SCS durante lo studio principale, l'elettrodo di prova viene rimosso. Sei mesi dopo l'impianto del neurostimolatore permanente o la rimozione dell'elettrodo di prova, l'efficacia terapeutica a lungo termine e la sicurezza delle SC per la nebbia saranno valutati e confrontati tra i pazienti che hanno ricevuto SC permanenti e quelli che non lo hanno fatto. Inoltre, le registrazioni elettrofisiologiche del midollo spinale dorsale saranno condotte alla fine della stimolazione di prova esterna e al follow-up di 6 mesi. Queste caratteristiche del segnale elettrofisiologico verranno confrontate con due gruppi di controllo di pazienti che hanno ricevuto un sistema SCS inceptive al di fuori delle impostazioni di ricerca per indicazioni approvate (un gruppo senza PD, un gruppo con PD ma senza nebbia).

Per concludere, questo studio fornirà nuove intuizioni sulla patofisiologia della nebbia, aprirà la strada all'attuazione della SCS nella pratica clinica e migliora la futura selezione dei pazienti.