Iperprogressione nel NSCLC con PD-L1 ≥ 50%: uno Studio di Fase 2 Guidato da Biomarcatori (HYPERBOLIC)

Criteri di inclusione:

1. Il partecipante (o il rappresentante legalmente accettabile) ha fornito il consenso informato documentato alla partecipazione allo studio e il modulo di consenso alla protezione dei dati.
2. Uomo o donna di età pari o superiore a 18 anni.
3. Stato di performance ECOG 0-2.
4. Diagnosi confermata patologicamente (istologicamente o citologicamente) di NSCLC in stadio IV (TNM 8a edizione), che non ha ricevuto precedenti trattamenti sistemici per NSCLC ricorrente o metastatico. I tumori misti squamosi/non squamosi sono eleggibili.
5. PD-L1 TPS ≥50% (test locale).
6. Assenza di alterazioni oncogeniche targettabili (EGFR, ALK, ROS1).
7. LDN circolanti CD10- >30,5% allo screening. Le LDN saranno definite come cellule CD11b+CD15+ tra i PBMC vivi. I dati grezzi della citometria a flusso saranno analizzati centralmente dal centro coordinatore.

8. Malattia misurabile (RECIST 1.1) su due scansioni TC eseguite prima della randomizzazione. Devono essere soddisfatti i seguenti criteri:

   • I partecipanti devono avere almeno una lesione misurabile che non sia stata precedentemente trattata con radioterapia.
   • Le scansioni del torace e dell'addome sono obbligatorie.
   • Disponibilità delle scansioni della malattia misurabile da anonimizzare e inviare per conferma indipendente centrale da parte di un radiologo del centro coordinatore.
   • Un intervallo minimo di 2 settimane e massimo di 12 settimane sarà accettabile tra le due scansioni TC pre-trattamento.
   • Disponibilità a eseguire la scansione basale entro un intervallo massimo di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
9. Disponibilità del paziente a sottoporsi a prelievi di sangue per fornire campioni di plasma e sangue per le analisi secondo gli obiettivi dello studio.

10. Funzione adeguata degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

    • Conteggio assoluto dei neutrofili >1,5 × 10⁹/L (1500/mm³)
    • Piastrine ≥100 × 10⁹/L (100.000/mm³)
    • Emoglobina ≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
    • Tasso di filtrazione glomerulare stimato (secondo l'equazione CDK-EPI): ≥60 ml/min/1,73 m² per i pazienti che ricevono cisplatino; ≥30 ml/min/1,73 m² per i pazienti che ricevono carboplatino.
    • Bilirubina sierica ≤1,5 × limite superiore del normale (ULN). Questo non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente prevalentemente non coniugata in assenza di evidenza di emolisi o patologia epatica) che saranno ammessi previa consultazione con il proprio medico.
    • AST e ALT ≤2,5 × ULN.
11. Assenza di ipersensibilità severa nota (≥ Grado 3) a qualsiasi agente chemioterapico dello studio e/o a cemiplimab e/o a qualsiasi loro eccipiente.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi infezione che richieda ospedalizzazione o trattamento con antinfettivi per via endovenosa entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco dello studio.
2. Infezione nota non controllata da HIV, epatite B o epatite C, diagnosi di immunodeficienza e/o tubercolosi (attiva o latente). Non è richiesto alcun test sierologico a meno che non sia imposto dalle autorità sanitarie locali.
3. Somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati entro 30 giorni prima della valutazione basale delle LDN. La somministrazione di vaccini inattivati è consentita. Ricezione della vaccinazione COVID-19 entro 1 settimana dalla data pianificata di inizio del farmaco dello studio o per la quale le vaccinazioni COVID-19 pianificate non sarebbero completate 1 settimana prima dell'inizio del farmaco dello studio.
4. Storia di malattia polmonare interstiziale (es. fibrosi polmonare idiopatica o polmonite organizzativa), di polmonite attiva non infettiva che ha richiesto dosi immunosoppressive di glucocorticoidi per la gestione.
5. Somministrazione di radioterapia entro 7 giorni prima della valutazione basale delle LDN.
6. Somministrazione di fattori stimolanti le colonie (es. G-CSF, GM-CSF) o eritropoietina ricombinante entro 28 giorni prima della valutazione basale delle LDN. La profilassi primaria con G-CSF e G-CSF pegilato non è consentita. La profilassi secondaria non è raccomandata e richiede una discussione caso per caso con il centro coordinatore prima della somministrazione di G-CSF.
7. Evidenza in corso o recente di malattia autoimmune significativa che ha richiesto trattamenti con terapie immunosoppressive sistemiche. Non sono esclusivi: vitiligine, asma infantile risolta, endocrinopatie (come ipotiroidismo o diabete di tipo 1) che richiedono solo terapia ormonale sostitutiva, o psoriasi che non richiede trattamento sistemico.
8. Pazienti di sesso femminile in gravidanza, che allattano, pazienti di sesso maschile o femminile in età riproduttiva che non utilizzano un metodo altamente efficace di contraccezione.
9. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del farmaco dello studio o con l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
10. Qualsiasi chemioterapia concomitante, immunoterapia, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro (l'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro, ad esempio terapia ormonale sostitutiva, è accettabile).
11. Trapianto di tessuto/organo solido allogenico.