Hyperprogression bei PD-L1 ≥ 50% NSCLC: Eine Biomarker-gesteuerte Phase-2-Studie (HYPERBOLIC)

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer (oder gesetzlich vertretungsberechtigte Person) hat eine dokumentierte Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie und eine Einwilligungserklärung zum Datenschutz unterzeichnet.
2. Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2.
4. Pathologisch (histologisch oder zytologisch) bestätigte Diagnose eines NSCLC im Stadium IV (TNM 8. Auflage), ohne vorherige systemische Behandlung für rezidivierenden oder metastasierten NSCLC. Gemischte Plattenepithel-/Nicht-Plattenepithel-Tumoren sind zulässig.
5. PD-L1 TPS ≥ 50 % (durch lokalen Test).
6. Fehlen von zielgerichteten Onkogenveränderungen (EGFR, ALK, ROS1).
7. Zirkulierende CD10- LDNs > 30,5 % beim Screening. LDNs werden als CD11b+CD15+ Zellen unter lebenden PBMCs definiert. Durchflusszytometrie-Rohdaten werden zentral vom Koordinationszentrum analysiert.

8. Messbare Erkrankung (RECIST 1.1) in zwei vor der Randomisierung durchgeführten CT-Scans. Folgende Kriterien müssen erfüllt sein:

   • Teilnehmer müssen mindestens eine messbare Läsion haben, die nicht vorher mit Strahlentherapie behandelt wurde.
   • Thorax- und Abdomen-Scans sind obligatorisch.
   • Verfügbarkeit von Scans der messbaren Erkrankung zur Anonymisierung und zentralen unabhängigen Bestätigung durch einen Radiologen des Koordinationszentrums.
   • Ein Mindestintervall von 2 Wochen und ein Höchstintervall von 12 Wochen zwischen den beiden Vorbehandlungs-CT-Scans ist akzeptabel.
   • Verfügbarkeit, den Baseline-Scan innerhalb eines maximalen Intervalls von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn durchzuführen.
9. Bereitschaft des Patienten, Blutentnahmen zur Bereitstellung von Plasma- und Blutproben für Analysen gemäß Studienzielen durchzuführen.

10. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion wie nachfolgend definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 × 10⁹/L (1500/mm³)
    • Thrombozyten ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³)
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (nach CDK-EPI-Gleichung): ≥ 60 ml/min/1,73 m² für Patienten, die Cisplatin erhalten; ≥ 30 ml/min/1,73 m² für Patienten, die Carboplatin erhalten.
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (persistierende oder rezidivierende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist, ohne Anzeichen von Hämolyse oder Leberpathologie), die in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
    • AST und ALT ≤ 2,5 × ULN.
11. Fehlen einer bekannten schweren Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegenüber einem der Studienchemotherapeutika und/oder Cemiplimab und/oder einem ihrer Hilfsstoffe.

Ausschlusskriterien:

1. Jede Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit intravenösen Antiinfektiva erfordert.
2. Bekannte unkontrollierte Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C, Diagnose einer Immunschwäche und/oder Tuberkulose (aktiv oder latent). Keine serologischen Tests erforderlich, sofern nicht von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
3. Verabreichung von Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der Baseline-LDNs-Bewertung. Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt. COVID-19-Impfung innerhalb von 1 Woche vor dem geplanten Beginn der Studienmedikation oder geplante COVID-19-Impfungen, die nicht 1 Woche vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen wären.
4. Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung (z.B. idiopathische Lungenfibrose oder organisierende Pneumonie) oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, die immunsuppressive Dosen von Glukokortikoiden zur Behandlung erforderte.
5. Verabreichung von Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen vor der Baseline-LDNs-Bewertung.
6. Verabreichung von koloniestimulierenden Faktoren (z.B. G-CSF, GM-CSF) oder rekombinantem Erythropoetin innerhalb von 28 Tagen vor der Baseline-LDNs-Bewertung. Primärprophylaxe mit G-CSF und pegyliertem G-CSF ist nicht erlaubt. Sekundärprophylaxe wird nicht empfohlen und erfordert eine fallweise Absprache mit dem Koordinationszentrum vor G-CSF-Verabreichung.
7. Laufende oder kürzliche Anzeichen einer signifikanten Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Therapien erforderte. Folgende sind nicht ausschließend: Vitiligo, in der Kindheit aufgetretenes und aufgelöstes Asthma, Endokrinopathien (wie Hypothyreose oder Typ-1-Diabetes), die nur Hormonersatz erfordern, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
8. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotenzial, die keine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
9. Jeglicher Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Bewertung des Studienmedikaments oder die Interpretation der Patientensicherheit oder Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
10. Jegliche gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung (gleichzeitige Anwendung von Hormontherapie für nicht krebsbezogene Zustände (z.B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel).
11. Allogene Gewebe-/Organtransplantation.