正常な血小板を使用したアスピリンとの併用によるチカグレロルの抗血小板効果の逆転 (REVSTARTS)

チカグレロルは、市販されている 3 種類の抗血小板アデノシン二リン酸 (ADP) アンタゴニストのうちの 1 つです (他の 2 つはクロピドグレルとプラスグレルです)。 これらは、血小板表面の P2Y12 受容体に結合することによって抗血小板効果を発揮します。 チカグレロルは、特にステント移植後の急性冠症候群患者の血栓症を予防および治療するためにアスピリンと組み合わせて使用​​されます。 アスピリンはトロンボキサンの生成を防ぐことで血小板凝集をブロックし、2 つの異なる経路をブロックすることでどちらかの薬剤を単独で使用するよりも高い効果が得られるため、ADP アンタゴニストはアスピリンと併用されます。 最近の臨床試験では、チカグレロルとアスピリンの併用は、アスピリンとクロピドグレルの併用よりも、症候性冠動脈疾患患者の血栓性イベントの予防に効果的であるが、出血量が大幅に多くなることが示されています。 有効性の向上と安全性の低下は、チカグレロルが ADP 媒介血小板活性化の阻害をより強く引き起こすために起こります。 後者は実験室で確実に測定できます。

ADP拮抗薬をアスピリンと併用して服用中に出血した患者の管理は、特異的な解毒剤がないため困難であり、血小板輸血にはクロピドグレルまたはプラスグレルとアスピリンの効果を逆転させる可能性があるが、これらの所見をチカグレロルとアスピリンの併用に当てはめることはできない。チカグレロルの薬物動態学的効果と薬力学的効果が異なるため、アスピリンは使用されません。

アスピリン、クロピドグレル活性代謝物、およびプラスグレル活性代謝物の半減期は、それぞれ 15 ～ 20 分、30 分、および 4 時間です。 これらは、血小板に結合して永久に機能をブロックする不可逆的な血小板阻害剤です。 薬物が除去された後、骨髄内の巨核球から循環系に入る新しい血小板は影響を受けません。 したがって、除去後、新たに輸血された血小板は止血を回復する可能性があります。 対照的に、可逆的血小板阻害剤であるチカグレロルは、より長い半減期 (7.7 ～ 14.1 時間) を持っています。 半減期が長いため、新たに追加された血小板（骨髄および輸血血小板の両方から）は、最後の投与後少なくとも 24 時間チカグレロルによって阻害されます。 したがって、血小板輸血によって血小板阻害を逆転させ、チカグレロルに関連する過剰な出血を制御することは、クロピドグレルやプラスグレルよりも大きな課題となります。 それにもかかわらず、チカグレロルは有効性が高いため、高リスク患者にはクロピドグレルよりも好まれます。

薬剤投与後24時間以内の血小板輸血と生体外混合に関するこれまでの研究では、クロピドグレルとプラスグレルによるADP媒介血小板活性化の阻害はドナー血小板の添加によって逆転または調節できないことが示されているが、チカグレロルはそうではない。 チカグレロルの血小板阻害効果を逆転させることは、薬の服用を中止してから 24 時間以内は不可能かもしれませんが、その後の数日以内には可能になるはずです。 これは調査されていません。 したがって、チカグレロルで治療を受けた被験者の血小板にドナー血小板を投与後最大96時間の間隔で添加した場合、チカグレロルの抗血小板活性の信頼できる尺度であるADP媒介血小板活性化の阻害を体系的に評価する研究を実施することを提案します。最後の投与量。