Reversering av antiplatelet-effektene av Ticagrelor i kombinasjon med aspirin, ved bruk av normale blodplater (REVSTARTS)

Ticagrelor er en av tre kommersielt tilgjengelige antiplatelet adenosindifosfat (ADP) antagonister (de to andre er klopidogrel og prasugrel). De utøver sin antiplate-effekt ved å binde seg til P2Y12-reseptorer på blodplateoverflaten. Ticagrelor brukes i kombinasjon med aspirin for å forebygge og behandle trombose hos pasienter med akutt koronarsyndrom, spesielt etter stentimplantasjon. ADP-antagonister kombineres med aspirin fordi aspirin blokkerer blodplateaggregering ved å forhindre tromboksanproduksjon, og blokkering av to forskjellige veier fører til større effekt enn begge medikamentene som brukes alene. Nyere kliniske studier indikerer at ticagrelor i kombinasjon med aspirin er mer effektivt for å forebygge trombotiske hendelser hos pasienter med symptomatisk koronararteriesykdom enn aspirin i kombinasjon med klopidogrel, men forårsaker betydelig mer blødning. Den forbedrede effekten og reduserte sikkerheten oppstår fordi ticagrelor forårsaker større hemming av ADP-mediert blodplateaktivering. Sistnevnte kan måles pålitelig i laboratoriet.

Behandling av pasienter som blør mens de tar en ADP-antagonist i kombinasjon med aspirin er utfordrende fordi det ikke finnes noen spesifikk motgift. Blodplatetransfusjon har potensial til å reversere effekten av klopidogrel eller prasugrel og aspirin, men disse funnene kan ikke ekstrapoleres til ticagrelor i kombinasjon med aspirin fordi de farmakokinetiske og farmakodynamiske effektene av ticagrelor er forskjellige.

Aspirin, klopidogrel aktiv metabolitt og prasugrel aktiv metabolitt har halveringstider på henholdsvis 15-20 minutter, 30 minutter og fire timer. De er irreversible blodplatehemmere som binder seg til og blokkerer blodplatefunksjonen permanent. Etter eliminering av medikamenter er nye blodplater som kommer inn i sirkulasjonen fra megakaryocytter i benmargen upåvirket. Derfor, etter eliminering, har nylig transfunderte blodplater potensial til å gjenopprette hemostase. I motsetning til dette har ticagrelor, en reversibel blodplatehemmer, lengre halveringstid (7,7 til 14,1 timer). Som et resultat av dens lengre halveringstid, hemmes nylig tilførte blodplater (både fra benmargen og transfuserte blodplater) av ticagrelor i minst 24 timer etter siste dose. Derfor utgjør reversering av blodplatehemming og kontroll av overdreven blødning assosiert med ticagrelor ved blodplatetransfusjon en større utfordring enn med klopidogrel og prasugrel. På grunn av sin større effekt er ticagrelor likevel foretrukket fremfor klopidogrel hos høyrisikopasienter.

Tidligere studier av blodplatetransfusjon og ev vivo-blanding innen 24 timer etter legemiddeladministrering har vist at hemming av ADP-mediert blodplateaktivering av klopidogrel og prasugrel, men ikke ticagrelor kan reverseres eller moduleres ved tilsetning av donorblodplater. Selv om det kanskje ikke er mulig å reversere de blodplatehemmende effektene av ticagrelor innen 24 timer etter seponering av stoffet, bør det være mulig i dagene som følger. Dette er ikke undersøkt. Følgelig foreslår vi å utføre en studie der vi systematisk evaluerer hemming av ADP-mediert blodplateaktivering, et pålitelig mål på ticagrelors antiplateaktivitet, når donorblodplater legges til blodplatene til forsøkspersoner behandlet med ticagrelor med tidsintervaller opptil 96 timer etter deres siste dose.