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MDR-TB患者に対する抗結核薬の標準治療レジメンの評価 (STREAM)

2023年9月1日 更新者：IUATLD, Inc

STREAM: MDR-TB 患者に対する抗結核薬の標準治療レジメンの評価

結核 (TB) は、感染者が咳やくしゃみによって空気を介して唾液を送信するときに広がる、一般的な感染性の細菌性疾患です。 結核 (TB) の手頃な価格の 6 か月治療の可用性と有効性にもかかわらず、多剤耐性結核 (MDR-TB) の出現により、この病気の世界的な制御は現在影響を受けています。 MDR-TB とは、少なくともイソニアジドとリファンピシンに耐性のある結核を指します。 これらは、肺結核の治療に使用される最も強力な第一選択薬です。 MDR-TB は通常、患者が不適切な治療を受けているか、患者が治療を順守できなかったため、結核治療を受けている間に発症します。 この薬剤耐性菌の菌株は、空気を介して他の人に広がることもあります。 MDR-TB の発生率が上昇しているため、効果的な薬剤を使用した最適な治療レジメンを調査する必要があります。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

STREAM 試験は、リファンピシン耐性結核およびイソニアジド感受性結核患者を含む多剤耐性結核 (MDR-TB) 患者を対象とした、国際的、多施設、並行群間、非盲検、無作為化、対照試験です。

背景と根拠:

2011 年、MDR-TB の治療に関する世界保健機関 (WHO) のガイドラインは、有効であることが知られている少なくとも 4 つの薬剤に基づいて、最低 20 か月間投与される集中治療段階を推奨しました。これは、WHO 2011 長期レジメンと呼ばれます。 このアプローチの結果は、一般的に貧弱です。 最新の WHO TB サーベイランス レポートでは、MDR-TB 患者の 50% のみが治療に成功し、最近のメタ分析では、平均 62% の成功した結果と 11% の死亡率が報告されました。

2010 年、Van Deun ら (2010) は、バングラデシュの 200 人を超える MDR-TB 患者のコホートで、わずか 9 ～ 11 か月のレジメンで治療された優れた長期転帰を報告しました。 このような養生法が成功すれば、現在の慣行を大きく前進させることになるでしょう。 このレジメンの評価は、STREAM のステージ 1 の目的です。

2016 年に、利用可能なデータのレビューに続いて、WHO MDR TB 治療ガイドラインが修正され、STREAM ステージ 1 で使用されるレジメン B と同様の特定の条件下で 9 ～ 12 か月の短縮レジメンが推奨されました (WHO 2016 短期レジメンと呼ばれます)。

ベダキリンは、殺菌活性を持つ新規のジアリールキノリン系抗生物質です。 MDR-TB患者の第II相試験では、ベダキリンを投与された患者では、最適化されたバックグラウンド療法のみを受けた患者と比較して、培養までの時間の変換が有意に短かった（Diacon et al（2012）. 2012 年 12 月、米国食品医薬品局 (FDA) は、他の薬剤が入手できない MDR-TB の治療レジメンの一部としてベダキリンを承認しました。 STREAM のステージ 2 は、重度の薬物毒性に関連する二次注射剤を除去するか、レジメンを 6 か月に短縮することにより、レジメン B を改善する方法を調査するように設計されました。

STREAM 試験で評価される治療には、次のようなものがあります。

レジメン A 2011 年 WHO MDR-TB 治療ガイドラインに準拠した、局所的に使用される MDR-TB レジメン。

レジメン B は、Van Deun 2010 によって記述されたレジメンに基づいています。 STREAM の開始時に、これはクロファジミン、エタンブトール、モキシフロキサシン、およびピラジナミドを 40 週間投与し、最初の 16 週間にイソニアジド、カナマイシン、およびプロチオナミドを補充しました (集中期)。 );この組み合わせはレジメン Bmox と呼ばれます。 プロトコルのバージョン 8.0 では、モキシフロキサシンをレボフロキサシンに置き換えることにより、レジメン B が変更されています (レジメン Blev と呼ばれます)。 どのフルオロキノロンがレジメンに含まれているかが明記されていないレジメン B は、いずれか (Bmox または Blev) を指します。

レジメン C は、ベダキリン、クロファジミン、エタンブトール、レボフロキサシン、ピラジナミドを 40 週間投与し、最初の 16 週間はイソニアジドとプロチオナミドを補充する 40 週間の全経口レジメンです (集中期)。

レジメン D は、ベダキリン、クロファジミン、レボフロキサシン、ピラジナミドを 28 週間投与し、最初の 8 週間はイソニアジドとカナマイシンを補充する 28 週間のレジメンです (集中期)。

STREAM2 試験の主な目的は次のとおりです。

レジメン C の 76 週で良好な有効性結果を示した参加者の割合が、レジメン B のそれよりも劣っていないかどうかを評価する

研究対象集団: ステージ 2 では、レジメン B および C のそれぞれに少なくとも 200 人の患者を無作為化することを目指します。

すべての患者は132週まで追跡されます。 一次分析は、76 週までに得られたデータに基づいており、その時点で良好な結果が得られた患者の割合に基づいています。 132週までに蓄積されたデータは、二次分析で使用されます。

STREAM 試験は非盲検試験ですが、可能な限り治療の割り付けをマスクして実施されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

588

段階

  • フェーズ 3

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • インド
      • Ahmedabad、インド
        • BJ Medical College Civil Hospital
      • Chennai、インド
        • The National Institute for Research in Tuberculosis
      • New Delhi、インド
        • Rajan Babu Institute for Pulmonary Medicine and Tuberculosis
  • ウガンダ
      • Kampala、ウガンダ
        • Makerere University (Mulago Referral Hospital)
  • エチオピア
      • Addis Ababa、エチオピア
        • Armauer Hanssen Research Institute
      • Addis Ababa、エチオピア
        • St. Peter's Tuberculosis Specializes Hospital
  • グルジア
      • Tbilisi、グルジア
        • JSC National Center for Tuberculosis and Lung Diseases
  • モルドバ共和国
      • Chisinau、モルドバ共和国
        • Institute of Phthisiopneumology 'Chiril Draganiuc'
  • モンゴル
      • Ulaanbaatar、モンゴル
        • National Centre for Communicable Diseases
  • 南アフリカ
      • Durban、南アフリカ
        • King Dinizulu Hospital
      • Johannesburg、南アフリカ
        • Helen Joseph Hospital
      • Pietermaritzburg、南アフリカ
        • Doris Goodwin Hospital
      • Port Elizabeth、南アフリカ
        • Empilweni TB Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

15年歳以上 (子、大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. 同意: 治験に参加するためのインフォームドコンセントを喜んで提供することができます 治療とフォローアップ (患者が読み書きができない場合は、署名または立会いによる同意)。 患者が同意年齢に達していない場合（現地の規制による）、親/介護者は同意を与えることができ、同意する意思があり、患者は研究について知らされ、可能であれば肯定的な同意を与えるよう求められるべきです.
  2. 年齢: 18 歳以上 (ステージ 1) または 15 歳以上 (ステージ 2)
  3. -AFBまたはGeneXpertの結果：スクリーニングで陽性のAFB喀痰塗抹結果がある（少なくとも乏しい）、または陽性のGeneXpert結果（サイクル閾値（Ct）値が25以下） スクリーニングで実行されたテストまたは実行されたテストからスクリーニング前の4週間以内
  4. -ラインプローブアッセイ（Hain Genotype）、GeneXpert、または培養ベースの薬剤感受性試験（DST）のいずれかによるリファンピシンに対する耐性の証拠がある、スクリーニング時に実行されたテスト、またはスクリーニング前の4週間以内に実行されたテストから
  5. -HIV検査を受ける意思があり、陽性の場合は、国の政策に従ってARTで治療される意思があるが、ベダキリンとの併用が禁忌のARTを除く
  6. 効果的な避妊法を使用する意思がある: 閉経前の女性または最後の月経が前年以内で、不妊手術を受けていない女性は、パートナーが精管切除を受けていない限り、バリア法または子宮内避妊器具の使用に同意する必要があります。精管切除を受けていない男性は、コンドームの使用に同意する必要があります。 ステージ 2 では、閉経前の女性または最後の月経が前年以内で不妊手術を受けていない女性は、ホルモン法とバリア法など、2 つの避妊法を使用することに同意する必要があります。
  7. その地域に居住しており、調査期間中はその地域に留まることが期待されている。
  8. -肺結核の診断と互換性のある胸部X線がありました（無作為化から4週間以内に撮影された胸部X線が利用可能な場合、X線を繰り返す必要はありません）
  9. スクリーニング時に正常な K+、Mg2+ および修正された Ca2+ を持っています。

除外基準:

  1. -ラインプローブアッセイ（Hain Genotype）による二次注射剤に耐性のある結核菌の株に感染している スクリーニング時に実施された検査、またはスクリーニング前の4週間以内に実施された検査から
  2. -スクリーニング時に実施された検査、またはスクリーニング前の4週間以内に実施された検査からのラインプローブアッセイ（Hain Genotype）により、フルオロキノロンに耐性のある結核菌の株に感染している
  3. 結核性髄膜炎または骨および関節結核がある
  4. -重病であり、治験責任医師の判断では、4か月以上生存する可能性は低い
  5. 妊娠中または授乳中であることがわかっている
  6. -治療、評価、またはフォローアップスケジュールに従うことができない、または従うことを望まない
  7. 経口薬を服用できない
  8. ステージ1ではASTまたはALTが正常上限の5倍以上、ステージ2ではASTまたはALTが正常上限の3倍以上
  9. -研究者の意見では研究への参加が危険になるような状態（社会的または医学的）があります
  10. -治験責任医師の意見では、難聴や腎障害などの既存の病状により、患者は地元のガイドラインに従ってベダキリンによる治療に適格である可能性が高い
  11. -試験レジメンの薬と禁忌の薬を服用しています
  12. -フルオロキノロン系抗生物質に対する既知のアレルギーがあります
  13. 現在、医薬品の別の治験に参加している

  14. -スクリーニング時または無作為化の直前のQTまたはQTcF間隔が、ステージ1で500ミリ秒以上、ステージ2で450ミリ秒以上

    上記の基準に加えて、ステージ 2 の場合のみ、患者は次の場合に研究への無作為化の資格がありません。

  15. -QT延長の次の危険因子の1つ以上を経験しました：

    • -スクリーニングECGで450ミリ秒以上のQTまたはQTcFの確認された延長（適格性を再評価するための再テストは、スクリーニング段階で予定外の訪問を使用して1回許可されます）
    • 病理学的 Q 波 (40 ms 以上の Q 波または 0.4 ～ 0.5 mV 以上の深さと定義)
    • 心室性早期興奮の証拠（例：ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群）
    • 完全または臨床的に重要な不完全な左脚ブロックまたは右脚ブロックの心電図所見
    • 2度または3度の心臓ブロックの証拠
    • QRS持続時間が120ミリ秒を超える心室内伝導遅延
    • -50 bpm未満の洞レートによって定義される徐脈
    • QT延長症候群の個人歴または家族歴
    • -洞性不整脈を除く、心疾患、症候性または無症候性不整脈の個人歴
    • 失神（つまり 血管迷走神経またはてんかんの原因による失神を含まない心臓失神)
    • Torsades de Pointes の危険因子 (例えば、心不全、低カリウム血症、または低マグネシウム血症)
  16. -セクション5.2.1で指定された最大許容治療以外の、スクリーニングの12週間前にMDR-TBの治療を受けました
  17. -肝硬変の病歴があり、スクリーニングでChild's BまたはCに分類されるか、通常の上限の1.5倍を超えるビリルビン。
  18. -Cockcraft-Gault 式に基づく推定クレアチニン クリアランス (CrCl) が 30 mL/分未満である
  19. HIV 陽性であり、CD4 数が 50 細胞/mm3 未満である
  20. 膵アミラーゼ値が正常上限の2倍を超えている
  21. アルコールおよび/または薬物乱用の歴史がある
  22. 以前にベダキリンによる治療を受けたことがある
  23. 無作為化前の7日間にリファンピシンを服用している
  24. スクリーニングの同意と無作為化の間に4週間以上の遅延がありました
  25. -提案された研究に直接関与する研究者または研究施設のスタッフの従業員または家族です。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
アクティブコンパレータ：レジメンA
レジメン 2011 年の WHO MDR-TB 治療ガイドラインに従って、現地で使用されている WHO 承認の MDR-TB レジメン。
薬：レジメン 現地で使用される WHO 承認の MDR-TB レジメン (2011 年ガイドライン)
薬: 現地で使用されている WHO 承認の MDR-TB レジメン
アクティブコンパレータ：レジメンB

レジメン B は、Van Deun 2010 によって記述されたレジメンに基づいています。 プロトコルのバージョン 8.0 では、レジメン B (レジメン Bmox) は、モキシフロキサシンをレボフロキサシン (レジメン Blev) に置き換えることで変更されています。 どのフルオロキノロンがレジメンに含まれているかが明記されていないレジメン B は、いずれか (Bmox または Blev) を指します。

[<33 kg、33-50 kg、>50 kg] の製品と用量:

モキシフロキサシン [400mg、600mg、800mg] またはレボフロキサシン [750mg、750mg、1000mg];クロファジミン [50mg,100mg,100mg];エタンブトール [800mg、800mg、1200mg];ピラジナミド [1000mg、1500mg、2000mg];イソニアジド 300mg、400mg、600mg];プロチオンアミド [250mg,500mg,750mg];カナマイシン [体重 1 キログラムあたり 15 mg (最大 1 g)]。
薬：モキシフロキサシン
モキシフロキサシンは8-メトキシキノロンであり、抗菌性のフルオロキノロンです
他の名前：
  • アベロックス
薬：エタンブトール
エタンブトールは、実質的にすべての結核菌株および M. bovis に対して作用する静菌剤であり、M. Kansasii などの他の抗酸菌に対しても活性があります。
他の名前：
  • ミャンブトール
薬：ピラジナミド
ピラジナミドは、細胞内結核菌に対して殺菌性があります。 これは、マイコバクテリアの酵素であるピラジナミダーゼによって、また肝臓の代謝によって、その活性型であるピラジン酸に変換されるプロドラッグです。
他の名前：
  • ジナミド
薬：イソニアジド
イソニアジドは、活発に分裂している結核菌に対して in vitro および in vivo で殺菌性があります。 その主な作用は、マイコバクテリアの細胞壁のユニークな構成要素である長鎖ミコール酸の合成を阻害することです。
他の名前：
  • ニドラジド
  • イソタミン
薬：プロチオナミド
プロチオナミドには静菌作用があります。
他の名前：
  • ペテハ
薬：カナマイシン
カナマイシンは、アミノグリコシドのグループからの殺菌性抗生物質です。
他の名前：
  • カントレックス
薬：レボフロキサシン
レボフロキサシンは、DNA-DNA-ジャイレース複合体およびトポイソメラーゼ IV に作用するフルオロキノロン クラスの合成抗菌剤です。 これは、ラセミ活性物質オフロキサシンの S (-) エナンチオマーです。
他の名前：
  • レバキン
薬：クロファジミン
クロファジミンは、抗てんかん薬および抗菌薬です。 その化学名は、3-(p-クロロアニリノ)-10-(p-クロロフェニル)-2,10-ジヒドロ-2-イソプロピルイミノフェナジンです。
他の名前：
  • ランプレン
実験的：レジメンC

レジメン C は、ベダキリン、クロファジミン、エタンブトール、レボフロキサシン、ピラジナミドを 40 週間投与し、最初の 16 週間はイソニアジドとプロチオナミドを補充する 40 週間の全経口レジメンです (集中期)。

[<33kg、33-50kg、>50kg] の製品と用量:

最初の 14 日間はベダキリン 400mg を 1 日 1 回、その後は 200mg を週 3 回。レボフロキサシン [750mg、750mg、1000mg];クロファジミン [50mg、100mg、100mg];エタンブトール [800mg、800mg、1200mg];ピラジナミド [1000mg、1500mg、2000mg];イソニアジド [300mg、400mg、600mg];プロチオンアミド [250mg、500mg、750mg]。
薬：エタンブトール
エタンブトールは、実質的にすべての結核菌株および M. bovis に対して作用する静菌剤であり、M. Kansasii などの他の抗酸菌に対しても活性があります。
他の名前：
  • ミャンブトール
薬：ピラジナミド
ピラジナミドは、細胞内結核菌に対して殺菌性があります。 これは、マイコバクテリアの酵素であるピラジナミダーゼによって、また肝臓の代謝によって、その活性型であるピラジン酸に変換されるプロドラッグです。
他の名前：
  • ジナミド
薬：イソニアジド
イソニアジドは、活発に分裂している結核菌に対して in vitro および in vivo で殺菌性があります。 その主な作用は、マイコバクテリアの細胞壁のユニークな構成要素である長鎖ミコール酸の合成を阻害することです。
他の名前：
  • ニドラジド
  • イソタミン
薬：プロチオナミド
プロチオナミドには静菌作用があります。
他の名前：
  • ペテハ
薬：レボフロキサシン
レボフロキサシンは、DNA-DNA-ジャイレース複合体およびトポイソメラーゼ IV に作用するフルオロキノロン クラスの合成抗菌剤です。 これは、ラセミ活性物質オフロキサシンの S (-) エナンチオマーです。
他の名前：
  • レバキン
薬：ベダキリン
ベダキリンは殺菌活性を有する新規ジアリールキノリン系抗生物質です
他の名前：
  • サートゥーロ
薬：クロファジミン
クロファジミンは、抗てんかん薬および抗菌薬です。 その化学名は、3-(p-クロロアニリノ)-10-(p-クロロフェニル)-2,10-ジヒドロ-2-イソプロピルイミノフェナジンです。
他の名前：
  • ランプレン
実験的：レジメンD

レジメン D は、ベダキリン、クロファジミン、レボフロキサシン、ピラジナミドを 28 週間投与し、最初の 8 週間はイソニアジドとカナマイシンを補充する 28 週間のレジメンです (集中期)。

[<33kg、33 から <40kg、40-50kg、>50-60kg、>60kg] の製品と用量:

最初の 14 日間はベダキリン 400mg を 1 日 1 回、その後は 200mg を週 3 回。レボフロキサシン [750mg、750mg、750mg、1000mg、1000mg];クロファジミン [50mg、100mg、100mg、100mg、100mg];ピラジナミド [1000mg、1500mg、1500mg、2000mg、2000mg];イソニアジド [400mg、500mg、600mg、800mg、900mg];カナマイシン [体重 1 キログラムあたり 15 mg (最大 1 g)]。
薬：ピラジナミド
ピラジナミドは、細胞内結核菌に対して殺菌性があります。 これは、マイコバクテリアの酵素であるピラジナミダーゼによって、また肝臓の代謝によって、その活性型であるピラジン酸に変換されるプロドラッグです。
他の名前：
  • ジナミド
薬：イソニアジド
イソニアジドは、活発に分裂している結核菌に対して in vitro および in vivo で殺菌性があります。 その主な作用は、マイコバクテリアの細胞壁のユニークな構成要素である長鎖ミコール酸の合成を阻害することです。
他の名前：
  • ニドラジド
  • イソタミン
薬：カナマイシン
カナマイシンは、アミノグリコシドのグループからの殺菌性抗生物質です。
他の名前：
  • カントレックス
薬：レボフロキサシン
レボフロキサシンは、DNA-DNA-ジャイレース複合体およびトポイソメラーゼ IV に作用するフルオロキノロン クラスの合成抗菌剤です。 これは、ラセミ活性物質オフロキサシンの S (-) エナンチオマーです。
他の名前：
  • レバキン
薬：ベダキリン
ベダキリンは殺菌活性を有する新規ジアリールキノリン系抗生物質です
他の名前：
  • サートゥーロ
薬：クロファジミン
クロファジミンは、抗てんかん薬および抗菌薬です。 その化学名は、3-(p-クロロアニリノ)-10-(p-クロロフェニル)-2,10-ジヒドロ-2-イソプロピルイミノフェナジンです。
他の名前：
  • ランプレン

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
STREAM ステージ 2 の一次転帰測定 (76 週目に良好な転帰を示した患者の割合)
時間枠：76週間
STREAM ステージ 2 比較の主な有効性結果は、76 週目のステータス、つまり 76 週目に良好な転帰を示した患者の割合です。
76週間

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
長期追跡調査（132週間）後の良好な結果
時間枠：最後の有効性訪問、96～132週間の間
最後の効果来院時に良好な転帰を示した患者の割合
最後の有効性訪問、96～132週間の間
獲得薬剤耐性を有する患者の割合
時間枠：132週間
獲得した薬剤耐性を有する患者の割合（あらゆる薬剤）
132週間
失敗または再発 (ForR)
時間枠：最終有効週（96～132週間）
確率的または明確な失敗または再発 (FoR)
最終有効週（96～132週間）
失敗または再発 (ForR)
時間枠：132 週間、同時対照のみを使用した対照レジメン (アーム B)
失敗または再発した患者の割合 (FoR)
132 週間、同時対照のみを使用した対照レジメン (アーム B)

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

IUATLD, Inc

協力者

Medical Research Council
Institute of Tropical Medicine, Belgium
Liverpool School of Tropical Medicine
Rede TB

捜査官

  • 主任研究者：Sarah Meredith, MD、Medical Research Council
  • 主任研究者：Andrew Nunn, PhD、Medical Research Council

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2016年3月1日

一次修了 (実際)

2022年5月13日

研究の完了 (実際)

2023年5月2日

試験登録日

最初に提出

2015年3月31日

QC基準を満たした最初の提出物

2015年4月3日

最初の投稿 (推定)

2015年4月6日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2023年9月28日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年9月1日

最終確認日

2023年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 78372190/18148631 (Stage 1/2)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

研究のために収集されたデータ（個々の参加者のデータやセット内の各フィールドを定義するデータ辞書など）は、試験終了後 12 か月以内に TBPACT データ リポジトリを通じて利用可能になります。

IPD 共有時間枠

遅くとも2024年5月から。

IPD 共有アクセス基準

Web サイトに記載されている CPATH へのアプリケーション。

IPD 共有サポート情報タイプ

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAP
  • ICF

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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