Die Bewertung eines Standardbehandlungsschemas von Anti-Tuberkulose-Medikamenten für Patienten mit MDR-TB (STREAM)

Einschlusskriterien:

1. Zustimmung: Ist bereit und in der Lage, eine informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studienbehandlung und Nachsorge zu geben (unterschriebene oder beglaubigte Zustimmung, wenn der Patient Analphabet ist). Wenn der Patient unter dem Einwilligungsalter ist (gemäß den örtlichen Vorschriften), sollten die Eltern/Betreuer in der Lage und willens sein, ihre Einwilligung zu geben, und der Patient sollte über die Studie informiert und gebeten werden, wenn möglich, seine positive Zustimmung zu geben
2. Alter: Ist 18 Jahre oder älter (Stufe 1) oder 15 Jahre oder älter (Stufe 2)
3. AFB- oder GeneXpert-Ergebnisse: Hat ein positives AFB-Sputum-Abstrichergebnis beim Screening (mindestens spärlich) oder ein positives GeneXpert-Ergebnis (mit einem Zyklusschwellenwert (Ct) von 25 oder niedriger) von einem Test, der beim Screening durchgeführt wurde oder von einem durchgeführten Test innerhalb der vier Wochen vor dem Screening
4. Hat Hinweise auf eine Resistenz gegen Rifampicin, entweder durch Line-Sonden-Assay (Hain Genotype), GeneXpert oder kulturbasierte Arzneimittelempfindlichkeitstests (DST), aus einem Test, der beim Screening durchgeführt wurde, oder aus einem Test, der innerhalb von vier Wochen vor dem Screening durchgeführt wurde
5. Ist bereit, sich einem HIV-Test zu unterziehen, und ist bereit, sich im positiven Fall mit ART gemäß den nationalen Richtlinien behandeln zu lassen, jedoch mit Ausnahme von ART, die für die Verwendung mit Bedaquilin kontraindiziert ist
6. Ist bereit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden: Frauen vor der Menopause oder Frauen, deren letzte Monatsblutung innerhalb des vorangegangenen Jahres lag und die nicht sterilisiert wurden, müssen einer Barrieremethode oder einem Intrauterinpessar zustimmen, es sei denn, ihr Partner hatte eine Vasektomie; Männer, die sich keiner Vasektomie unterzogen haben, müssen der Verwendung von Kondomen zustimmen. Im Stadium 2 müssen Frauen vor der Menopause oder Frauen, deren letzte Monatsblutung innerhalb des vorangegangenen Jahres lag und die nicht sterilisiert wurden, sich bereit erklären, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, beispielsweise eine hormonelle Methode und eine Barrieremethode
7. Wohnt in der Gegend und wird voraussichtlich für die Dauer der Studie bleiben.
8. Hatte eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die mit der Diagnose Lungentuberkulose vereinbar ist (wenn eine solche Röntgenaufnahme des Brustkorbs innerhalb von 4 Wochen nach der Randomisierung angefertigt wurde, ist eine Wiederholungsröntgenaufnahme nicht erforderlich)
9. Hat beim Screening normales K+, Mg2+ und korrigiertes Ca2+.

Ausschlusskriterien:

1. Ist mit einem M. tuberculosis-Stamm infiziert, der gegen injizierbare Zweitlinien-Präparate durch Line-Sonden-Assay (Hain-Genotyp) aus einem beim Screening durchgeführten Test oder aus einem innerhalb von vier Wochen vor dem Screening durchgeführten Test resistent ist
2. Ist mit einem Stamm von M. tuberculosis infiziert, der gegen Fluorchinolone resistent ist, durch Line-Sonden-Assay (Hain-Genotyp) aus einem Test, der beim Screening durchgeführt wurde, oder aus einem Test, der innerhalb von vier Wochen vor dem Screening durchgeführt wurde
3. Hat tuberkulöse Meningitis oder Knochen- und Gelenktuberkulose
4. Ist schwer krank und wird nach Einschätzung des Ermittlers wahrscheinlich nicht länger als 4 Monate überleben
5. Es ist bekannt, dass Sie schwanger sind oder stillen
6. Ist nicht in der Lage oder nicht bereit, den Behandlungs-, Bewertungs- oder Nachsorgeplan einzuhalten
7. Ist nicht in der Lage, orale Medikamente einzunehmen
8. Hat AST oder ALT mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze für Stufe 1 und AST oder ALT mehr als das 3-fache der oberen Normgrenze für Stufe 2
9. Hat eine Bedingung (sozial oder medizinisch), die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie unsicher machen würde
10. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Patient aufgrund einer bereits bestehenden Erkrankung wie Hörverlust oder Nierenfunktionsstörung wahrscheinlich für eine Behandlung mit Bedaquilin gemäß den lokalen Richtlinien geeignet
11. Nimmt Medikamente ein, die mit den Medikamenten in einem Studienschema kontraindiziert sind
12. Hat eine bekannte Allergie gegen ein Fluorchinolon-Antibiotikum
13. Nimmt derzeit an einer anderen Studie mit einem Arzneimittel teil

14. Hat ein QT- oder QTcF-Intervall beim Screening oder unmittelbar vor der Randomisierung von mehr als oder gleich 500 ms für Stufe 1 und mehr als oder gleich 450 ms für Stufe 2

    Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien kommt ein Patient nur für Stufe 2 nicht für eine Randomisierung in die Studie infrage, wenn er/sie:

15. Hat einen oder mehrere der folgenden Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung erfahren:

    • Eine bestätigte Verlängerung von QT oder QTcF von mehr als oder gleich 450 ms im Screening-EKG (ein erneuter Test zur Neubewertung der Eignung ist einmal mit einem außerplanmäßigen Besuch während der Screening-Phase zulässig)
    • Pathologische Q-Wellen (definiert als Q-Welle länger als 40 ms oder Tiefe mehr als 0,4-0,5 mV)
    • Nachweis einer ventrikulären Präexzitation (z. B. Wolff-Parkinson-White-Syndrom)
    • Elektrokardiographischer Nachweis eines vollständigen oder klinisch signifikanten unvollständigen Linksschenkelblocks oder Rechtsschenkelblocks
    • Hinweise auf einen Herzblock zweiten oder dritten Grades
    • Intraventrikuläre Leitungsverzögerung mit einer QRS-Dauer von mehr als 120 ms
    • Bradykardie, definiert durch eine Sinusfrequenz von weniger als 50 bpm
    • Persönliche oder familiäre Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms
    • Persönliche Vorgeschichte von Herzerkrankungen, symptomatischen oder asymptomatischen Arrhythmien, mit Ausnahme von Sinusarrhythmien
    • Synkope (d.h. kardiale Synkope, ausgenommen Synkope aufgrund vasovagaler oder epileptischer Ursachen)
    • Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie)
16. Hat in den 12 Wochen vor dem Screening eine andere als die in Abschnitt 5.2.1 angegebene maximal zulässige Behandlung gegen MDR-TB erhalten
17. Hat eine Zirrhose in der Vorgeschichte und wurde beim Screening als Kind B oder C eingestuft oder ein Bilirubin, das mehr als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwerts beträgt.
18. Hat eine geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) von weniger als 30 ml/min basierend auf der Cockcraft-Gault-Gleichung
19. Ist HIV-positiv und hat eine CD4-Zellzahl von weniger als 50 Zellen/mm3
20. Hat eine Pankreas-Amylase-Erhöhung um mehr als das Zweifache über der oberen Normgrenze
21. Hat eine Vorgeschichte von Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch
22. Wurde zuvor mit Bedaquilin behandelt
23. Hat in den sieben Tagen vor der Randomisierung Rifampicin eingenommen
24. Zwischen der Screening-Einwilligung und der Randomisierung liegt eine Verzögerung von mehr als vier Wochen
25. Ist ein Mitarbeiter oder Familienmitglied des Prüfarztes oder des Personals des Studienzentrums mit direkter Beteiligung an der vorgeschlagenen Studie.