Evaluación de un régimen de tratamiento estándar de medicamentos antituberculosos para pacientes con TB-MDR (STREAM)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento: Está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado para participar en el tratamiento y seguimiento del ensayo (consentimiento firmado o presenciado si el paciente es analfabeto). Si el paciente tiene menos de la edad de consentimiento (según las reglamentaciones locales), el padre/cuidador debe poder y estar dispuesto a dar su consentimiento, y se debe informar al paciente sobre el estudio y pedirle que dé su asentimiento positivo, si es factible.
2. Edad: Tiene 18 años o más (Etapa 1) o 15 años o más (Etapa 2)
3. Resultados AFB o GeneXpert: tiene un resultado positivo de frotis de esputo AFB en la selección (al menos escaso), o un resultado positivo de GeneXpert (con un valor de umbral de ciclo (Ct) de 25 o menos) de una prueba realizada en la selección o de una prueba realizada dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección
4. Tiene evidencia de resistencia a la rifampicina ya sea por ensayo de sonda de línea (genotipo de Hain), GeneXpert o prueba de susceptibilidad a fármacos basada en cultivo (DST), de una prueba realizada en la selección o de una prueba realizada dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección
5. Está dispuesto a hacerse la prueba del VIH y, si es positivo, está dispuesto a recibir tratamiento con TAR de acuerdo con las políticas nacionales pero excluyendo el TAR contraindicado para su uso con bedaquilina.
6. Está dispuesta a utilizar un método anticonceptivo eficaz: las mujeres premenopáusicas o cuya última menstruación se produjo en el año anterior, que no hayan sido esterilizadas, deben acceder a utilizar un método de barrera o un dispositivo intrauterino a menos que su pareja se haya sometido a una vasectomía; los hombres que no se han hecho una vasectomía deben estar de acuerdo en usar condones. En la Etapa 2, las mujeres premenopáusicas o las mujeres cuyo último período menstrual fue dentro del año anterior, que no hayan sido esterilizadas, deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos, por ejemplo, un método hormonal y un método de barrera.
7. Reside en el área y se espera que permanezca durante la duración del estudio.
8. Ha tenido una radiografía de tórax que es compatible con un diagnóstico de TB pulmonar (si se dispone de una radiografía de tórax tomada dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización, no se requiere repetir la radiografía)
9. Tiene K+ normal, Mg2+ y Ca2+ corregido en la selección.

Criterio de exclusión:

1. Está infectado con una cepa de M. tuberculosis resistente a los inyectables de segunda línea por ensayo de sonda de línea (genotipo Hain) de una prueba realizada en la selección o de una prueba realizada dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección
2. Está infectado con una cepa de M. tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas por ensayo de sonda en línea (genotipo Hain) de una prueba realizada en la selección o de una prueba realizada dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección.
3. Tiene meningitis tuberculosa o tuberculosis ósea y articular
4. Está gravemente enfermo y, a juicio del investigador, es poco probable que sobreviva más de 4 meses.
5. Se sabe que está embarazada o amamantando
6. No puede o no quiere cumplir con el programa de tratamiento, evaluación o seguimiento
7. No puede tomar medicamentos orales.
8. Tiene AST o ALT más de 5 veces el límite superior normal para la Etapa 1, y AST o ALT más de 3 veces el límite superior normal para la Etapa 2
9. Tiene alguna condición (social o médica) que, en opinión del investigador, haría insegura la participación en el estudio.
10. En opinión del investigador, es probable que el paciente reúna los requisitos para recibir tratamiento con bedaquilina de acuerdo con las pautas locales debido a una afección médica preexistente, como pérdida auditiva o insuficiencia renal.
11. Está tomando algún medicamento contraindicado con los medicamentos en cualquier régimen de prueba
12. Tiene una alergia conocida a cualquier antibiótico de fluoroquinolona.
13. Está participando actualmente en otro ensayo de un medicamento.

14. Tiene un intervalo QT o QTcF en la selección o inmediatamente antes de la aleatorización mayor o igual a 500 ms para la Etapa 1, y mayor o igual a 450 ms para la Etapa 2

    Además de los criterios anteriores, solo para la Etapa 2, un paciente no será elegible para la asignación al azar al estudio si:

15. Ha experimentado uno o más de los siguientes factores de riesgo de prolongación del intervalo QT:

    • Una prolongación confirmada del QT o QTcF mayor o igual a 450 ms en el ECG de detección (se permitirá una nueva prueba para reevaluar la elegibilidad una vez usando una visita no programada durante la fase de detección)
    • Ondas Q patológicas (definidas como ondas Q de más de 40 ms o profundidad de más de 0,4-0,5 mV)
    • Evidencia de preexcitación ventricular (p. ej., síndrome de Wolff Parkinson White)
    • Evidencia electrocardiográfica de bloqueo de rama izquierda completo o incompleto clínicamente significativo o bloqueo de rama derecha del haz de His
    • Evidencia de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado
    • Retraso en la conducción intraventricular con QRS de duración superior a 120 ms
    • Bradicardia definida por una frecuencia sinusal inferior a 50 lpm
    • Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo
    • Antecedentes personales de enfermedad cardiaca, arritmias sintomáticas o asintomáticas, con excepción de la arritmia sinusal
    • síncope (es decir, síncope cardíaco sin incluir el síncope debido a causas vasovagales o epilépticas)
    • Factores de riesgo de Torsades de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia)
16. Ha recibido tratamiento para la TB-MDR en las 12 semanas previas a la selección, que no sea el tratamiento máximo permitido especificado en la Sección 5.2.1
17. Tiene antecedentes de cirrosis y se clasificó como Child's B o C en la selección o una bilirrubina superior a 1,5 veces el límite superior de lo normal.
18. Tiene un aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) inferior a 30 ml/min según la ecuación de Cockcraft-Gault
19. Es VIH positivo y tiene un recuento de CD4 inferior a 50 células/mm3
20. Tiene elevación de amilasa pancreática más de dos veces por encima del límite superior de lo normal
21. Tiene antecedentes de abuso de alcohol y/o drogas
22. Ha tenido tratamiento previo con bedaquilina
23. Ha tomado rifampicina en los siete días anteriores a la aleatorización
24. Ha habido un retraso de más de cuatro semanas entre el consentimiento de la selección y la aleatorización.
25. Es un empleado o miembro de la familia del investigador o personal del sitio de estudio con participación directa en el estudio propuesto.