Utvärderingen av en standardbehandlingsregim av anti-tuberkulosläkemedel för patienter med MDR-TB (STREAM)

Inklusionskriterier:

1. Samtycke: Är villig och kan ge informerat samtycke till att delta i försöksbehandlingen och uppföljningen (undertecknat eller bevittnat samtycke om patienten är analfabet). Om patienten är under samtyckesåldern (enligt lokala bestämmelser) bör föräldern/vårdgivaren kunna och vilja ge sitt samtycke, och patienten informeras om studien och uppmanas att ge positivt samtycke, om möjligt.
2. Ålder: Är 18 år eller äldre (steg 1) eller 15 år eller äldre (steg 2)
3. AFB- eller GeneXpert-resultat: Har ett positivt AFB-sputumutstryksresultat vid screening (åtminstone fåtal) eller ett positivt GeneXpert-resultat (med ett cykeltröskelvärde (Ct) på 25 eller lägre) från ett test utfört vid screening eller från ett test som utförts inom fyra veckor före screening
4. Har bevis på resistens mot rifampicin antingen genom linjesondsanalys (Hain Genotype), GeneXpert eller kulturbaserad läkemedelskänslighetstestning (DST), från ett test utfört vid screening eller från ett test utfört inom de fyra veckorna före screening
5. Är villig att ta ett HIV-test och, om det är positivt, är villig att behandlas med ART i enlighet med nationella riktlinjer men exklusive ART kontraindicerat för användning med bedaquilin
6. Är villig att använda effektiva preventivmedel: pre-menopausala kvinnor eller kvinnor vars senaste menstruation var inom föregående år, som inte har steriliserats måste gå med på att använda en barriärmetod eller en intrauterin enhet om inte deras partner har genomgått en vasektomi; män som inte har genomgått en vasektomi måste gå med på att använda kondom. I steg 2, premenopausala kvinnor eller kvinnor vars senaste menstruation var inom föregående år, som inte har blivit steriliserade måste gå med på att använda två preventivmetoder, till exempel en hormonell metod och en barriärmetod
7. Bosatt i området och förväntas vara kvar under studietiden.
8. Har genomgått en lungröntgen som är förenlig med diagnosen lung-TB (om en sådan lungröntgen tagen inom 4 veckor efter randomisering är tillgänglig krävs ingen upprepad röntgen)
9. Har normalt K+, Mg2+ och korrigerat Ca2+ vid screening.

Exklusions kriterier:

1. Är infekterad med en stam av M. tuberculosis som är resistent mot andrahandsinjicerbara medel genom linjesondsanalys (Hain Genotype) från ett test som utförts vid screening eller från ett test som utförts inom fyra veckor före screening
2. Är infekterad med en stam av M. tuberculosis som är resistent mot fluorokinoloner genom linjesondsanalys (Hain genotyp) från ett test utfört vid screening eller från ett test som utförts inom fyra veckor före screening
3. Har tuberkulös meningit eller ben- och ledtuberkulos
4. Är kritiskt sjuk och enligt utredarens bedömning osannolikt att överleva mer än 4 månader
5. Är känd för att vara gravid eller ammar
6. Är oförmögen eller ovillig att följa behandlings-, bedömnings- eller uppföljningsschemat
7. Kan inte ta oral medicin
8. Har AST eller ALAT mer än 5 gånger den övre normalgränsen för steg 1, och AST eller ALAT mer än 3 gånger den övre normalgränsen för steg 2
9. Har något tillstånd (socialt eller medicinskt) som enligt utredarens uppfattning skulle göra studiedeltagande osäkert
10. Enligt utredarens uppfattning är patienten sannolikt kvalificerad för behandling med bedaquilin enligt lokala riktlinjer på grund av ett redan existerande medicinskt tillstånd såsom hörselnedsättning eller nedsatt njurfunktion
11. Tar några mediciner som är kontraindicerade tillsammans med medicinerna i någon prövningsregim
12. Har en känd allergi mot något fluorokinolonantibiotikum
13. Deltar för närvarande i ytterligare en prövning av ett läkemedel

14. Har ett QT- eller QTcF-intervall vid screening eller omedelbart före randomisering på mer än eller lika med 500 ms för steg 1 och mer än eller lika med 450 ms för steg 2

    Utöver kriterierna ovan, endast för steg 2, kommer en patient inte att vara berättigad till randomisering till studien om han/hon:

15. Har upplevt en eller flera av följande riskfaktorer för QT-förlängning:

    • En bekräftad förlängning av QT eller QTcF mer än eller lika med 450 ms i screening-EKG:et (omtestning för att omvärdera behörigheten kommer att tillåtas en gång med ett oplanerat besök under screeningfasen)
    • Patologiska Q-vågor (definierad som Q-våg mer än 40 ms eller djup mer än 0,4-0,5 mV)
    • Bevis på ventrikulär pre-excitation (t.ex. Wolff Parkinson Whites syndrom)
    • Elektrokardiografiska bevis på fullständigt eller kliniskt signifikant ofullständigt vänster grenblock eller höger grenblock
    • Bevis på andra eller tredje gradens hjärtblock
    • Intraventrikulär ledningsfördröjning med QRS-varaktighet mer än 120 ms
    • Bradykardi definierad av sinusfrekvens mindre än 50 slag/min
    • Personlig eller familjehistoria med långt QT-syndrom
    • Personlig historia av hjärtsjukdom, symtomatiska eller asymtomatiska arytmier, med undantag för sinusarytmi
    • Synkope (dvs. hjärtsynkope som inte inkluderar synkope på grund av vasovagala eller epileptiska orsaker)
    • Riskfaktorer för Torsades de Pointes (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi eller hypomagnesemi)
16. Har fått behandling för MDR-TB under de 12 veckorna före screening, annat än den maximalt tillåtna behandlingen som anges i avsnitt 5.2.1
17. Har en historia av cirros och klassificeras som barns B eller C vid screening eller bilirubin som är mer än 1,5 gånger den övre normalgränsen.
18. Har en uppskattad kreatininclearance (CrCl) mindre än 30 ml/min baserat på Cockcraft-Gaults ekvation
19. Är HIV-positiv och har ett CD4-antal mindre än 50 celler/mm3
20. Har pankreas amylashöjning mer än två gånger över den övre normalgränsen
21. Har en historia av alkohol- och/eller drogmissbruk
22. Har tidigare behandlats med bedaquilin
23. Har tagit rifampicin under de sju dagarna före randomiseringen
24. Det har varit en fördröjning på mer än fyra veckor mellan screeningmedgivandet och randomiseringen
25. Är en anställd eller familjemedlem till utredaren eller personalen på studieplatsen med direkt inblandning i den föreslagna studien.