De evaluatie van een standaardbehandelingsregime van antituberculosemedicijnen voor patiënten met MDR-tbc (STREAM)

Inclusiecriteria:

1. Toestemming: Is bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan de proefbehandeling en follow-up (getekende of getuige toestemming als de patiënt analfabeet is). Als de patiënt jonger is dan de toestemmingsleeftijd (volgens lokale regelgeving), moet de ouder/verzorger in staat en bereid zijn om toestemming te geven en moet de patiënt worden geïnformeerd over het onderzoek en worden gevraagd om, indien mogelijk, positieve instemming te geven
2. Leeftijd: Is 18 jaar of ouder (Fase 1) of 15 jaar of ouder (Fase 2)
3. AFB- of GeneXpert-resultaten: Heeft een positief AFB-sputumuitstrijkresultaat bij screening (minstens schaars), of een positief GeneXpert-resultaat (met een cyclusdrempelwaarde (Ct) van 25 of lager) van een test uitgevoerd bij screening of van een uitgevoerde test binnen de vier weken voorafgaand aan de screening
4. Heeft bewijs van resistentie tegen rifampicine, hetzij door middel van een lijnsonde-assay (Hain Genotype), GeneXpert of op een kweek gebaseerde geneesmiddelgevoeligheidstesten (DST), uit een test die is uitgevoerd tijdens de screening of uit een test die is uitgevoerd binnen de vier weken voorafgaand aan de screening
5. Is bereid om een ​​HIV-test te ondergaan en, indien positief, bereid om behandeld te worden met ART in overeenstemming met het nationale beleid, maar met uitsluiting van ART die gecontra-indiceerd is voor gebruik met bedaquiline
6. Is bereid om effectieve anticonceptie te gebruiken: vrouwen in de pre-menopauze of vrouwen van wie de laatste menstruatie in het voorgaande jaar was, die niet zijn gesteriliseerd, moeten ermee instemmen een barrièremethode of een spiraaltje te gebruiken, tenzij hun partner een vasectomie heeft ondergaan; mannen die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen condooms te gebruiken. Vrouwen in de premenopauzale fase 2 of vrouwen van wie de laatste menstruatie in het voorgaande jaar plaatsvond, die niet zijn gesteriliseerd, moeten overeenkomen om twee anticonceptiemethoden te gebruiken, bijvoorbeeld een hormonale methode en een barrièremethode
7. Woont in het gebied en zal naar verwachting blijven voor de duur van het onderzoek.
8. Heeft een röntgenfoto van de borstkas gehad die compatibel is met de diagnose longtuberculose (als een dergelijke röntgenfoto van de borstkas, die binnen 4 weken na randomisatie is gemaakt, beschikbaar is, is een herhalingsfoto niet vereist)
9. Heeft normale K+, Mg2+ en gecorrigeerde Ca2+ bij screening.

Uitsluitingscriteria:

1. Is geïnfecteerd met een stam van M. tuberculosis die resistent is tegen tweedelijns-injectables door middel van lijnsonde-assay (Hain-genotype) uit een test die is uitgevoerd tijdens de screening of uit een test die is uitgevoerd in de vier weken voorafgaand aan de screening
2. Is geïnfecteerd met een stam van M. tuberculosis die resistent is tegen fluorchinolonen door middel van een lijnprobe-assay (Hain-genotype) uit een test die is uitgevoerd tijdens de screening of uit een test die is uitgevoerd in de vier weken voorafgaand aan de screening
3. Heeft tuberculeuze meningitis of bot- en gewrichtstuberculose
4. Is ernstig ziek en zal naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk niet langer dan 4 maanden overleven
5. Is bekend dat ze zwanger is of borstvoeding geeft
6. Kan of wil zich niet houden aan het behandel-, beoordelings- of controleschema
7. Kan geen orale medicatie innemen
8. Heeft ASAT of ALAT meer dan 5 keer de bovengrens van normaal voor stadium 1, en ASAT of ALAT meer dan 3 keer de bovengrens van normaal voor stadium 2
9. Heeft een aandoening (sociaal of medisch) die naar de mening van de onderzoeker deelname aan het onderzoek onveilig zou maken
10. Volgens de onderzoeker komt de patiënt waarschijnlijk in aanmerking voor behandeling met bedaquiline volgens de lokale richtlijnen vanwege een reeds bestaande medische aandoening zoals gehoorverlies of nierinsufficiëntie
11. Is het nemen van medicijnen die gecontra-indiceerd zijn met de medicijnen in een proefregime
12. Heeft een bekende allergie voor een fluorochinolon-antibioticum
13. Neemt momenteel deel aan een andere proef met een geneesmiddel

14. Heeft een QT- of QTcF-interval bij screening of onmiddellijk voorafgaand aan randomisatie van meer dan of gelijk aan 500 ms voor stadium 1 en meer dan of gelijk aan 450 ms voor stadium 2

    Naast de bovenstaande criteria komt een patiënt alleen voor fase 2 niet in aanmerking voor randomisatie naar het onderzoek als hij/zij:

15. Heeft een of meer van de volgende risicofactoren voor QT-verlenging ervaren:

    • Een bevestigde verlenging van de QT of QTcF van meer dan of gelijk aan 450 ms in het screenings-ECG (opnieuw testen om opnieuw te beoordelen of u in aanmerking komt, is eenmalig toegestaan ​​tijdens een ongepland bezoek tijdens de screeningsfase)
    • Pathologische Q-golven (gedefinieerd als Q-golf van meer dan 40 ms of diepte van meer dan 0,4-0,5 mV)
    • Bewijs van ventriculaire pre-excitatie (bijv. Wolff Parkinson White-syndroom)
    • Elektrocardiografisch bewijs van volledig of klinisch significant onvolledig linkerbundeltakblok of rechterbundeltakblok
    • Bewijs van tweede- of derdegraads hartblok
    • Intraventriculaire geleidingsvertraging met QRS-duur van meer dan 120 ms
    • Bradycardie zoals gedefinieerd door sinusfrequentie van minder dan 50 spm
    • Persoonlijke of familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom
    • Persoonlijke voorgeschiedenis van hartaandoeningen, symptomatische of asymptomatische aritmieën, met uitzondering van sinusaritmie
    • Syncope (d.w.z. cardiale syncope exclusief syncope vanwege vasovagale of epileptische oorzaken)
    • Risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie)
16. In de 12 weken voorafgaand aan de screening een behandeling voor MDR-tbc heeft ondergaan, anders dan de maximaal toegestane behandeling genoemd in paragraaf 5.2.1
17. Heeft een voorgeschiedenis van cirrose en geclassificeerd als Child's B of C bij screening of een bilirubine van meer dan 1,5 keer de bovengrens van normaal.
18. Heeft een geschatte creatinineklaring (CrCl) van minder dan 30 ml/min op basis van de Cockcraft-Gault-vergelijking
19. Is hiv-positief en heeft een CD4-telling van minder dan 50 cellen/mm3
20. Heeft pancreasamylaseverhoging meer dan twee keer boven de bovengrens van normaal
21. Heeft een voorgeschiedenis van alcohol- en/of drugsmisbruik
22. Heeft eerder een behandeling met bedaquiline gehad
23. Heeft rifampicine ingenomen in de zeven dagen voorafgaand aan randomisatie
24. Tussen de screeningstoestemming en de randomisatie zit ruim vier weken vertraging
25. Is een werknemer of familielid van de onderzoeker of het personeel van de onderzoekslocatie met directe betrokkenheid bij het voorgestelde onderzoek.