カルボプラチンを投与されている患者のための低用量アプレピタント

CINV の発症の主な予測因子は、特定の化学療法剤の嘔吐の可能性です。 カルボプラチンは、急性および遅発性嘔吐の両方を引き起こします。 ガイドライングループは通常、この薬剤を中程度の嘔吐性 (MEC) に分類しています。ただし、嘔吐を誘発するリスクはこの分類の上限にあり、高度な嘔吐に隣接しています。 予防のための推奨事項は、2 剤療法 (5-ヒドロキシトリプタミン受容体拮抗薬 (5-HT3RA) とデキサメタゾン) の使用です。 最近の無作為化研究では、2 剤療法のみを投与された患者は、女性の場合は約 50% の確率で嘔吐し、男性の場合は約 30% の確率で嘔吐することが示されています。 ニューロキニン 1 受容体拮抗薬 (NK1RA) アプレピタントを追加すると、大幅な改善が報告されました。 この改善は、シスプラチンを投与された患者に見られる改善と同程度です。 同様の改善は、NK1RA制吐薬がアプレピタントではなくロラピタントである試験でも見られました. Tanioka と Yahata の研究はすべて婦人科系悪性腫瘍患者を対象に実施されたものであり、これらすべての女性グループで制御率が低いことは驚くべきことではありません。

最も一般的に使用される NK1RA であるアプレピタントは、通常 3 日間にわたって投与されます。 ほとんどの研究では、このクラスの薬剤を 1 日だけ投与しても、数日かけて投与しても、同様の結果が得られることが示されています。 Roila が実施した最近の研究では、シスプラチンまたはアントラサイクリンとシクロホスファミド (AC) の組み合わせのいずれかを投与された患者を対象に、低用量 (125 mg) の 1 日目のアプレピタントの有効性と、合計 285 mg の 3 日間の完全なレジメンの有効性を比較しました。 両方の研究で、低用量のアプレピタントを 1 日だけ無作為に割り当てられた患者は、複数日投与された患者と同等の嘔吐コントロールを示しました。 これらの試験の両方で、1 日アプレピタント群に割り当てられた患者は、2 日目と 3 日目に追加の制吐薬も投与されました。 しかし、最近の研究では、AC (14) またはシスプラチンを投与されている患者において、1 日目以降もデキサメタゾンを継続する利点は示されていません。 さらに、メタアナリシスは、デキサメタゾンが 1 日目に投与される限り、1 日後にセロトニン拮抗薬 (オンダンセトロンなど) を追加しても利点がないことを示しており、オンダンセトロンは遅発性嘔吐においてメトクロプラミドと同様であることが示されています。段階。 Roila によって実施された研究と同様に、Grunberg らは、シスプラチン化学療法を受けている患者のランダム化研究で、単回投与の静脈内 (IV) ホスアプレピタント (IV 投与後に急速にアプレピタントに変換されるアプレピタントのリン酸化類似体) の非劣性を示しました。 フォサプレピタント 115 mg IV は、3 日間レジメンの 1 日目の経口アプレピタント 125 mg の代替として承認されています。

カルボプラチンを投与されている患者における 1 日目以降の継続的なステロイドの有効性に関するデータはほとんどありません。 最近の試験では、化学療法の翌日にデキサメタゾンを継続することの利点は示されていません。 300 人の患者の試験で Aapro と同僚は、1 日目に 5-HT3RA と組み合わせたデキサメタゾンが複数日のデキサメタゾンと同様の CINV 保護を与えることを示しました。 同様に、日本の研究では、3 日間のデキサメタゾン レジメンと前向きに比較した場合、1 日間のデキサメタゾン レジメンの制吐効果に違いは見られませんでした。しかし、1 日投与では、ステロイドによる副作用が大幅に減少しました。 さらに、AC化学療法を受けている患者を対象とした大規模な多国籍試験では、1日目のデキサメタゾンの単回投与と1日のNEPA（5-HT3RAパロノセトロンとNK1RA netupitantの併用）により、急性および遅発性の両方に対して便利な1日予防が提供されることが示されました。 CINV。

ガイドライン グループは現在、上記の研究から得られた証拠に基づいて、カルボプラチンを投与されている患者に対して 3 剤の予防的制吐レジメンを推奨し始めています。 ただし、すべてのガイドライン グループがまだこの推奨を行っているわけではありません。 カルボプラチンを投与された患者に対して、シスプラチンまたは AC 化学療法を投与された患者と同様に、より安価で、より便利で (1 回の投与)、潜在的に安全なレジメンが機能することを示すことができれば、3 日間投与された患者と同様に機能します。最近の無作為化試験におけるカルボプラチンとのアプレピタントの使用について、新しい基準が確立される可能性があります。

目的。 一次試験: カルボプラチンベースの化学療法の最初のサイクルを受けている患者において、経口アプレピタントまたは静脈内ホスアプレピタントの1回投与による嘔吐の完全な制御率(急性および遅発性;嘔吐なし、レスキュー薬の使用なし)を決定すること。経口デキサメタゾン + 経口 5-HT3RA (オンダンセトロン) の組み合わせ。

副次的: 後続の化学療法サイクルで評価することに同意した患者における、この化学療法の 2 サイクル目の制御率を推定すること。

メソッド。 CINVは、検証済みのMASCC反ユダヤ主義ツール（MAT）を使用して評価されます。これは、嘔吐の発生率と、急性および遅発性嘔吐期間の吐き気と嘔吐の重症度を効率的に評価します。 患者は、Montefiore Medical Center と Jacobi Medical Center に登録されます。 患者は、インフォームドコンセントフォームに署名するよう求められます。 患者は 2 日目と 5 日目にフォームの記入を忘れないように電話を受け、次回の外来受診時に (患者が入院患者の場合は記入後すぐに) MAT フォームを返却します。 その後、同意書はファイルに入れて臨床試験センターに保管されます。 症例報告フォームは、研究に関連するデータを取得するために開発されました。

制吐剤の投与。 FDA承認の医薬品は低用量および低頻度で投与されるため、重篤な有害事象は予想されません。 これらは、Jacobi Medical Center または Montefiore Medical Center 薬局のいずれかによって取得または調剤されるか、外部の薬局から処方箋によって取得される場合があります。 アプレピタントが外部の薬局で入手された場合、患者はその薬剤を化学療法の予約時に持参します。すべての NK1RA 薬物投与は直接観察されます。 アプレピタントまたはホスアプレピタントのどちらを使用するかは、両方の薬剤が同等であるため、完全に注文する腫瘍専門医の選択になります。 理想的には、化学療法の直前 (5 分以内) にすべての薬剤を投与します。ただし、制吐剤と化学療法の間に最大 2 時間の遅延が発生した場合、これは許容され、追加の投与は必要ありません。 化学療法に関連したＮＫ１ＲＡの投与時間を記録する。

すべての患者は、カルボプラチンベースの化学療法の最初のサイクルの前に、125 mg のアプレピタントを経口で、または 115 mg のフォサプレピタントを IV で投与されます。

制吐薬の投与量とスケジュール (すべての年齢と性別のグループで同じ投与量)。 アプレピタントまたはフォサプレピタント: 化学療法の直前に経口で 125 mg のアプレピタント。 代わりにフォサプレピタントを投与する場合は、化学療法の直前に 115mg IV で投与します (20 分以上)。 フォサプレピタントの投与部位を記録し、静脈刺激の可能性を評価します。

デキサメタゾン: 化学療法の直前に経口で 20 mg。 オンダンセトロン: 化学療法の直前に経口で 16 mg。

2 番目のサイクルで追跡することに同意した患者は、同じ方法で評価されます。 最初のサイクル後のフォローアップ訪問中に、研究中の患者は、2回目の化学療法サイクル中に参加を継続したいかどうか尋ねられます（まだ資格がある場合）。 患者は個別の同意書に署名する必要はありませんが、口頭で確認する必要があり、これは症例報告書に記載されます。 制吐薬の投与量とタイミングは、次のように、最初のサイクルの結果やその他の人口統計学的特徴に応じて変更される場合があります。

女性患者:

• 最初のサイクルで嘔吐がなく、制吐薬が十分に許容された場合、すべての制吐薬がサイクル 1 と同じように投与されます。
• 最初のサイクルで嘔吐が見られた場合、患者は代わりに典型的な 3 日間のアプレピタント (1 日目に 125 mg 経口、2 日目と 3 日目に 80 mg 経口)、またはその日にホスアプレピタント 150 mg IV (30 分かけて投与) を受け取ります。 1のみ。 （アプレピタントまたはホスアプレピタントレジメンの選択は、注文する腫瘍医の裁量に委ねられます）。 オンダンセトロンとデキサメタゾンは、サイクル 1 として投与されます。 さらに、12mgのデキサメタゾンが3日目に投与されます

男性患者:

• 50 歳以上の場合、最初のサイクルで嘔吐がなく、制吐剤の忍容性が良好である場合、すべての制吐剤はサイクル 1 と同じように投与されます。 フォサプレピタントを使用する場合は、15 分間で 75 mg の合計用量を投与します。 いずれも化学療法の直前に投与されます。 オンダンセトロンとデキサメタゾンは、サイクル 1 と同様に投与されます。
• 50 歳未満の場合、最初のサイクルで嘔吐がなく、制吐薬の忍容性が良好であれば、すべての制吐薬がサイクル 1 と同じように投与されます。
• あらゆる年齢の男性患者は、最初のサイクルで嘔吐を経験した場合、代わりに典型的な 3 日間のアプレピタント (1 日目に 125 mg 経口、2 日目と 3 日目に 80 mg 経口)、またはフォサプレピタント 150 mg IV ( 30 分) 1 日目のみ。 （アプレピタントまたはホスアプレピタントレジメンの選択は、注文する腫瘍医の裁量に委ねられます）。 オンダンセトロンとデキサメタゾンは、サイクル 1 と同じように投与されます。 さらに、12mg のデキサメタゾンが 3 日目に投与されます。

統計と分析: 研究者は、関連する割合と対応する 95% 信頼区間を計算します。 性別および他の社会人口学的および臨床的共変量による嘔吐抑制率の関連性は、カイ二乗検定を使用して調べられ、サンプルサイズが小さい場合は、フィッシャーの正確確率検定が使用されます。 急性嘔吐期間（化学療法後の最初の24時間）、遅発性嘔吐期間（化学療法後24〜120時間）および対照における完全な嘔吐制御、完全な嘔吐制御、および完全な吐き気制御の副次評価項目を調べるために、同様の分析が行われます。化学療法の第2サイクルで。

サンプルサイズの正当化: 治験責任医師は、カルボプラチンの使用に関する以前の経験から、プロトコル承認後 1 年間で合計 50 人の患者を募集すると予想しており、治験責任医師は約 60% が女性であると予想しています。 研究者らは、先行文献に基づいて保守的に 70% の完全制御率を予測しています (つまり、女性で 62% の完全制御率、男性で 82% の完全制御率)。 サンプルサイズの妥当性を評価する（つまり、 観察された嘔吐抑制率の割合を推定できる 95% CI の幅によって測定されるように、精度が計算されました。 95% CI の幅は 26.7% を超えません (つまり、 正確な Clopper-Pearson 式に基づく提案されたサンプル サイズでは、+/- 完全制御率の下限と上限は 55.4% から 82.1% になります。

データおよび安全監視委員会 (DSMB) は、主要なデータ監視および安全グループになります。 この委員会によるレポートに必要な情報には、次のものが含まれます。1) 発生率とパターンの概要。 2) すべての有害事象およびプロトコル違反に関する情報;および 3) 各 DSMB 会議の時点での有効性結果。これは調査員には公開されません。 この試験に指定された中間分析はないことに注意してください。 この委員会は、少なくとも年 1 回開催されます。 メンバーの大多数はどの研究機関からも参加せず、メンバーは研究に関与しません。 メンバーシップには、統計学者、腫瘍内科医、腫瘍研究看護師が最低限含まれます。