Niska dawka aprepitantu dla pacjentów otrzymujących karboplatynę

Głównym czynnikiem predykcyjnym rozwoju CINV jest potencjał wymiotny danego chemioterapeutyku. Karboplatyna powoduje zarówno ostre, jak i opóźnione wymioty. Grupy zajmujące się wytycznymi zazwyczaj klasyfikowały ten środek jako umiarkowanie wymiotny (MEC); jednak ryzyko wywołania wymiotów mieści się w górnym zakresie tej klasyfikacji i graniczy z silnymi wymiotami. W profilaktyce zaleca się stosowanie schematu dwulekowego (antagonista receptora 5-hydroksytryptaminy (5-HT3RA) plus deksametazon). Niedawne randomizowane badania wykazały, że prawdopodobieństwo wystąpienia wymiotów u pacjentów otrzymujących tylko 2 leki wynosi około 50% u kobiet i około 30% u mężczyzn. Po dodaniu aprepitantu, antagonisty receptora neurokininy-1 (NK1RA), odnotowano znaczną poprawę. Ta poprawa jest podobnej wielkości do obserwowanej u pacjentów otrzymujących cisplatynę. Podobną poprawę zaobserwowano również w badaniu, w którym lekiem przeciwwymiotnym NK1RA był raczej rolapitant niż aprepitant. Badania Tanioka i Yahata zostały przeprowadzone wyłącznie u pacjentek z nowotworami złośliwymi GYN i nie jest zaskoczeniem, że wskaźniki kontroli są niższe we wszystkich tych grupach kobiet.

Najczęściej stosowany NK1RA, aprepitant, jest zwykle podawany przez 3 dni. Większość badań wskazuje, że ta klasa środków daje podobne wyniki, gdy jest podawana tylko w ciągu jednego dnia lub przez wiele dni. W ostatnich badaniach przeprowadzonych przez firmę Roila porównano skuteczność aprepitantu pierwszego dnia w małej dawce (125 mg) z pełnym trzydniowym schematem leczenia wynoszącym łącznie 285 mg u pacjentów otrzymujących cisplatynę lub połączenie antracyklin z cyklofosfamidem (AC). W obu badaniach u pacjentów losowo przydzielonych do jednego dnia przyjmowania mniejszej dawki aprepitantu kontrola wymiotów była taka sama, jak u pacjentów otrzymujących wiele dni. W obu tych badaniach pacjenci przydzieleni do jednego dnia aprepitantu otrzymywali również dodatkowe leki przeciwwymiotne w dniach 2 i 3. Jednak ostatnie badania nie wykazały korzyści z kontynuacji deksametazonu po 1. dniu u pacjentów otrzymujących AC (14) lub u pacjentów otrzymujących cisplatynę. Ponadto metaanaliza wykazała, że ​​tak długo, jak deksametazon jest podawany pierwszego dnia, nie ma korzyści z dodania antagonisty serotoniny (takiego jak ondansetron) po pierwszym dniu, a wykazano, że ondansetron działa podobnie do metoklopramidu w opóźnionych wymiotach faza. Podobnie jak w badaniach przeprowadzonych przez Roilę, Grunberg i współpracownicy wykazali równoważność pojedynczej dawki dożylnego (IV) fosaprepitantu (fosforylowanego analogu aprepitantu, który po podaniu dożylnym szybko przekształca się w aprepitant) w randomizowanym badaniu pacjentów otrzymujących chemioterapię cisplatyną. Fosaprepitant w dawce 115 mg dożylnie został zatwierdzony jako alternatywa dla doustnej dawki 125 mg aprepitantu w 1. dniu 3-dniowego schematu leczenia.

Istnieje bardzo niewiele danych dotyczących skuteczności kontynuacji sterydów po 1. dniu u pacjentów otrzymujących karboplatynę. Ostatnie badania nie wykazały korzyści z kontynuacji deksametazonu po dniu chemioterapii. Aapro i współpracownicy w badaniu obejmującym 300 pacjentów wykazali, że deksametazon w połączeniu z 5-HT3RA pierwszego dnia zapewniał podobną ochronę przed CINV jak deksametazon stosowany przez wiele dni. Podobnie badanie japońskie nie wykazało różnicy w skuteczności przeciwwymiotnej jednodniowego schematu leczenia deksametazonem w prospektywnym porównaniu z 3-dniowym schematem podawania deksametazonu; jednakże schemat 1-dniowy wykazał znaczące zmniejszenie skutków ubocznych wywołanych steroidami. Ponadto duże międzynarodowe badanie z udziałem pacjentów otrzymujących chemioterapię AC wykazało, że pojedyncza dawka deksametazonu w 1. ROZKŁAD.

Grupy zajmujące się wytycznymi zaczynają teraz zalecać 3-składnikowy profilaktyczny schemat przeciwwymiotny u pacjentów otrzymujących karboplatynę, w oparciu o dowody z badań omówionych powyżej. Jednak nie wszystkie grupy zajmujące się wytycznymi wydały jeszcze to zalecenie. Jeśli można wykazać, że tańszy, wygodniejszy (podanie jednorazowe) i potencjalnie bezpieczniejszy schemat działa tak samo u pacjentów otrzymujących karboplatynę, jak u pacjentów otrzymujących chemioterapię cisplatyną lub AC, i podobnie jak u pacjentów otrzymujących 3-dniową aprepitantu z karboplatyną w ostatnich randomizowanych badaniach, może zostać ustalony nowy standard.

Cele. Pierwszorzędowe: Aby określić u pacjentów otrzymujących pierwszy cykl chemioterapii opartej na karboplatynie, całkowite opanowanie wymiotów (ostre i opóźnione, bez wymiotów i bez stosowania leków doraźnych) po dodaniu jednej dawki doustnego aprepitantu lub dożylnego fosaprepitantu do połączenie doustnego deksametazonu + doustnego 5-HT3RA (ondansetron).

Drugorzędowe: oszacowanie wskaźnika kontroli w drugim cyklu tej chemioterapii u tych pacjentów, którzy zgodzili się na ocenę w kolejnym cyklu chemioterapii.

Metody. CINV zostanie oceniony przy użyciu zwalidowanego narzędzia MASCC Antisemitism Tool (MAT), które skutecznie ocenia częstość występowania wymiotów oraz nasilenie nudności i wymiotów w okresach ostrych i opóźnionych wymiotów. Pacjenci będą rejestrowani w Montefiore Medical Center i Jacobi Medical Center. Pacjenci zostaną poproszeni o podpisanie formularza świadomej zgody. Pacjenci zostaną wezwani w 2. i 5. dniu w celu przypomnienia o wypełnieniu formularza i zwrócenia formularza MAT podczas następnej wizyty ambulatoryjnej (lub bezpośrednio po jej wypełnieniu, jeśli pacjent jest pacjentem szpitalnym). Formularze zgody będą wtedy przechowywane w ośrodku badań klinicznych w aktach. Opracowano formularze opisów przypadków, aby uchwycić dane istotne dla badań.

Podawanie leków przeciwwymiotnych. Nie oczekuje się poważnych działań niepożądanych, ponieważ podawane będą niższe dawki i częstotliwość leków zatwierdzonych przez FDA. Można je otrzymać lub wydać w aptekach Centrum Medycznego Jacobi lub Centrum Medycznego Montefiore, albo aprepitant można otrzymać na receptę w aptece zewnętrznej. Jeśli aprepitant jest uzyskiwany w aptece zewnętrznej, pacjent przyniesie go na umówioną chemioterapię; wszystkie podawane leki NK1RA będą bezpośrednio obserwowane. Zastosowanie aprepitantu lub fosaprepitantu będzie całkowicie zależało od zlecającego onkologa, ponieważ oba środki są równoważne. Idealnie wszystkie leki będą podawane bezpośrednio przed (w ciągu 5 minut) chemioterapii; jednakże jeśli wystąpi opóźnienie do 2 godzin między podaniem leków przeciwwymiotnych a chemioterapią, będzie to dopuszczalne i nie będzie konieczne żadne dodatkowe dawkowanie. Rejestrowany będzie czas podania NK1RA w odniesieniu do chemioterapii.

Wszyscy pacjenci otrzymają doustnie 125 mg aprepitantu lub fosaprepitant w dawce dożylnej 115 mg przed pierwszym cyklem chemioterapii opartej na karboplatynie.

Dawki i schematy podawania leków przeciwwymiotnych (takie same dawki we wszystkich grupach wiekowych i płci). Aprepitant lub Fosaprepitant: 125 mg aprepitantu doustnie bezpośrednio przed chemioterapią. Jeśli zamiast tego zostanie podany fosaprepitant, zostanie on podany bezpośrednio przed chemioterapią w dawce 115 mg dożylnie (przez 20 min). Miejsce podania fosaprepitantu zostanie odnotowane i ocenione pod kątem możliwego podrażnienia żył.

Deksametazon: 20 mg doustnie bezpośrednio przed chemioterapią. Ondansetron: 16 mg doustnie, bezpośrednio przed chemioterapią.

W ten sam sposób oceniani są pacjenci, którzy wyrazili zgodę na obserwację w drugim cyklu. Podczas wizyty kontrolnej po pierwszym cyklu pacjenci biorący udział w badaniu zostaną zapytani, czy chcą kontynuować udział w drugim cyklu chemioterapii (biorąc pod uwagę, że nadal się kwalifikują). Pacjenci nie będą musieli podpisywać odrębnej zgody, ale będą musieli złożyć ustne oświadczenie, które zostanie odnotowane w karcie przypadku. Dawkowanie i czas podawania leków przeciwwymiotnych mogą ulec zmianie w zależności od wyników pierwszego cyklu i innych cech demograficznych, jak następuje:

Pacjentki:

• Jeśli w pierwszym cyklu nie wystąpiły wymioty, a leki przeciwwymiotne były dobrze tolerowane, wszystkie leki przeciwwymiotne zostaną podane identycznie jak w cyklu 1.
• Jeśli w pierwszym cyklu wystąpiły wymioty, pacjenci zamiast tego otrzymają typowy 3-dniowy aprepitant (125 mg doustnie dnia 1 i 80 mg doustnie dnia 2 i 3) lub fosaprepitant 150 mg dożylnie (podawany w ciągu 30 minut) tylko 1. (Wybór schematu aprepitantu lub fosaprepitantu będzie należał do zlecającego onkologa). Ondansetron i deksametazon będą podawane jak w cyklu 1. Dodatkowo w dniu 3 zostanie podane 12 mg deksametazonu

Pacjenci płci męskiej:

• W przypadku osób w wieku 50 lat lub starszych, jeśli w pierwszym cyklu nie wystąpiły wymioty, a leki przeciwwymiotne były dobrze tolerowane, wszystkie leki przeciwwymiotne będą podawane identycznie jak w cyklu 1, z tym wyjątkiem, że dawka aprepitantu zostanie zmniejszona do jednej dawki doustnej 80 mg w dniu 1. Jeśli stosowany jest fosaprepitant, zostanie on podany w dawce całkowitej 75 mg w ciągu 15 minut. Wszystkie zostaną podane bezpośrednio przed chemioterapią. Ondansetron i deksametazon będą podawane jak w cyklu 1.
• W przypadku osób poniżej 50 roku życia, jeśli nie wystąpiły wymioty w pierwszym cyklu, a leki przeciwwymiotne były dobrze tolerowane, wszystkie leki przeciwwymiotne zostaną podane identycznie jak w cyklu 1.
• Mężczyźni w każdym wieku, jeśli wystąpią u nich wymioty w pierwszym cyklu, zamiast tego otrzymają typowy 3-dniowy aprepitant (125 mg doustnie dnia 1 i 80 mg doustnie dnia 2 i 3) lub fosaprepitant 150 mg dożylnie (podawany 30 minut) tylko pierwszego dnia. (Wybór schematu aprepitantu lub fosaprepitantu będzie należał do zlecającego onkologa). Ondansetron i deksametazon będą podawane jak w cyklu 1. Dodatkowo w dniu 3 zostanie podane 12 mg deksametazonu.

Statystyka i analiza: Badacze obliczą odpowiednie proporcje i odpowiadający im 95% przedział ufności. Związek wskaźnika opanowania wymiotów ze względu na płeć oraz inne współzmienne społeczno-demograficzne i kliniczne zostanie zbadany za pomocą testu Chi-kwadrat, w przypadku małej liczebności próby zostanie zastosowany dokładny test Fishera. Podobna analiza zostanie przeprowadzona w celu zbadania drugorzędowych punktów końcowych całkowitej kontroli, całkowitej kontroli wymiotów i całkowitej kontroli nudności w okresie ostrych wymiotów (pierwsze 24 godziny po chemioterapii), okresie opóźnionych wymiotów (okres 24-120 godzin po chemioterapii) oraz w grupie kontrolnej w drugim cyklu chemioterapii.

Uzasadnienie wielkości próby: Badacze przewidują rekrutację łącznie 50 pacjentów w ciągu jednego roku po zatwierdzeniu protokołu, na podstawie wcześniejszych doświadczeń ze stosowaniem karboplatyny badacze spodziewają się, że około 60% będą stanowiły kobiety. Badacze prognozują zachowawczo 70% wskaźnik całkowitej kontroli na podstawie wcześniejszej literatury (tj. 62% wskaźnik całkowitej kontroli u kobiet i 82% wskaźnik pełnej kontroli u mężczyzn). Aby ocenić adekwatność wielkości próby (tj. liczba zaobserwowanych kontroli wymiotów), precyzję obliczono, mierzoną szerokością 95% przedziału ufności, przy pomocy którego można oszacować odsetek kontroli wymiotów. Szerokość 95% CI nie będzie większa niż 26,7% (tj. +/- dolna i górna granica całkowitego wskaźnika kontroli wyniesie od 55,4% do 82,1%) przy proponowanej wielkości próby opartej na dokładnym wzorze Cloppera-Pearsona.

Rada ds. monitorowania danych i bezpieczeństwa (DSMB) będzie główną grupą ds. monitorowania danych i bezpieczeństwa. Informacje wymagane w sprawozdaniach tej komisji będą obejmować 1) zestawienia stawek i wzorców naliczania; 2) informacje o wszystkich zdarzeniach niepożądanych i naruszeniach protokołu; oraz 3) wyniki skuteczności w czasie każdego spotkania DSMB, które nie będą dostępne dla badaczy. Uwaga: dla tego badania nie określono analizy pośredniej. Komitet ten będzie spotykał się co najmniej raz w roku. Większość członków nie będzie pochodzić z żadnej instytucji badawczej i żaden członek nie będzie w żaden sposób zaangażowany w badanie. Członkostwo obejmie co najmniej: statystyka, onkologa medycznego i pielęgniarkę zajmującą się badaniami onkologicznymi.