Lågdos Aprepitant för patienter som får karboplatin

Den främsta prediktiva faktorn för utvecklingen av CINV är den emetiska potentialen hos ett givet kemoterapeutiskt medel. Karboplatin orsakar både akut och fördröjd kräkning. Riktlinjegrupper har vanligtvis klassificerat detta medel som måttligt emetiskt (MEC); risken för att framkalla kräkningar ligger dock i det övre intervallet av denna klassificering och gränsar till mycket kräkmedel. Rekommendationen för förebyggande har varit användningen av en tvåläkemedelsregim (en 5-hydroxitryptaminreceptorantagonist (5-HT3RA) plus dexametason). De nyligen genomförda randomiserade studierna har visat att patienter som endast fått en kur med två läkemedel har cirka 50 % sannolikhet för kräkning om de är kvinnor och cirka 30 % sannolikhet för kräkningar om de är män. Stora förbättringar rapporterades när en neurokinin-1-receptorantagonist (NK1RA) aprepitant tillsattes. Denna förbättring är av samma storleksordning som den som ses hos patienter som får cisplatin. Liknande förbättringar sågs också i en studie där NK1RA-antiemetikumet var rolapitant snarare än aprepitant. Tanioka- och Yahata-studierna utfördes helt och hållet på patienter med GYN-maligniteter, och det är inte förvånande att kontrollfrekvensen är lägre i alla dessa kvinnliga grupper.

Den vanligaste NK1RA, aprepitant, ges vanligtvis under 3 dagar. De flesta studier indikerar att denna klass av medel ger liknande resultat när de ges på bara en dag, eller under flera dagar. Nyligen genomförda studier utförda av Roila jämförde effekten av aprepitant dag 1 vid en låg dos (125 mg) mot hela tredagarsregimen på totalt 285 mg hos patienter som fick antingen cisplatin eller kombinationen av antracykliner plus cyklofosfamid (AC). I båda studierna hade de patienter som slumpmässigt tilldelats bara en dag med lägre dos aprepitant kontroll över kräkningar lika med dem som fick flera dagar. I båda dessa studier fick patienter som tilldelats endagsaprepitantarmen också ytterligare antiemetika dag 2 och 3. Nya studier har dock inte visat någon fördel för att fortsätta med dexametason efter dag 1 hos patienter som får AC (14) eller hos de som får cisplatin. Dessutom indikerade en metaanalys att så länge som dexametason ges på dag 1, finns det ingen fördel med att lägga till en serotoninantagonist (såsom ondansetron) efter dag 1, och ondansetron har visat sig likna metoklopramid i den fördröjda emesen fas. I likhet med studier utförda av Roila, visade Grunberg och kollegor non-inferiority av engångsdos intravenös (IV) fosaprepitant (en fosforylerad analog av aprepitant som snabbt omvandlas till aprepitant efter IV administrering) i en randomiserad studie av patienter som fick cisplatin kemoterapi. Fosaprepitant 115 mg IV har godkänts som ett alternativ till 125 mg oral aprepitantdos på dag 1 av en 3-dagars regim.

Det finns mycket lite data om effekten av fortsatta steroider efter dag 1 hos patienter som får karboplatin. Nyligen genomförda prövningar har inte visat fördelar för att fortsätta dexametason efter dagen för kemoterapi. Aapro och kollegor i en studie med 300 patienter visade att dexametason i kombination med en 5-HT3RA dag 1 gav liknande CINV-skydd som ett flerdagars dexametason. På liknande sätt visade en japansk studie ingen skillnad i antiemetisk effekt av en endags dexametasonregim när den jämfördes med en 3 dagars dexametasonregim; dock fann 1-dagskuren signifikanta minskningar av steroidinducerade biverkningar. Dessutom visade en stor multinationell studie på patienter som fick AC-kemoterapi att en engångsdos av dexametason på dag 1 tillsammans med en enda dag av NEPA (kombination av 5-HT3RA-palonosetron med NK1RA-netupitant) erbjuder bekväm endagsprofylax för både akut och fördröjd CINV.

Riktlinjegrupper börjar nu rekommendera en förebyggande antiemetisk regim med tre medel för patienter som får karboplatin, baserat på bevisen från studierna som diskuterats ovan. Men inte alla riktlinjegrupper har ännu lämnat denna rekommendation. Om det kan visas att en billigare, mer bekväm (en gångs administrering) och potentiellt säkrare behandling fungerar på samma sätt för patienter som får karboplatin som för de som får cisplatin eller AC-kemoterapi, och på samma sätt som de som får 3 dagar av aprepitant med karboplatin i de senaste randomiserade studierna, kan en ny standard etableras.

Mål. Primär: För att hos patienter som får sin första cykel av karboplatinbaserad kemoterapi fastställa den fullständiga kontrollfrekvensen av kräkningar (akut och fördröjd; inga kräkningar och ingen användning av räddningsmediciner) med tillägg av en dos av den orala aprepitanten eller intravenös fosaprepitant till en kombination av oral dexametason + en oral 5-HT3RA (ondansetron).

Sekundärt: Att uppskatta kontrollfrekvensen för den andra cykeln av denna kemoterapi hos de patienter som accepterar att utvärderas i den efterföljande kemoterapicykeln.

Metoder. CINV kommer att bedömas med hjälp av det validerade MASCC Antisemitism Tool (MAT), som effektivt utvärderar förekomsten av kräkningar och svårighetsgraden av illamående och kräkningar under akuta och fördröjda emesperioder. Patienter kommer att skrivas in på Montefiore Medical Center och på Jacobi Medical Center. Patienterna kommer att uppmanas att underteckna ett informerat samtycke. Patienterna kommer att kallas på dag 2 och 5 för att påminna om att formuläret fyllts i, och kommer att returnera MAT-formuläret vid nästa polikliniska besök (eller omedelbart efter ifyllandet om patienten är en sluten patient). Samtyckesformulär kommer sedan att förvaras på ett kliniskt prövningscenter i en fil. Fallrapportformulär utvecklades för att fånga in data som är relevanta för forskning.

Antiemetika Läkemedelsadministration. Allvarliga biverkningar förväntas inte eftersom en lägre dos och frekvens av FDA-godkända läkemedel kommer att ges. De kan erhållas eller dispenseras antingen av Jacobi Medical Center eller Montefiore Medical Centers apotek, eller så kan aprepitant erhållas på recept från ett externt apotek. Om aprepitant erhålls på ett externt apotek, tar patienten med sig medlet till sin kemoterapibesök; all administrering av NK1RA-läkemedel kommer att observeras direkt. Användningen av antingen aprepitant eller fosaprepitant är helt och hållet valet av den beställande onkologen, eftersom båda medlen är likvärdiga. Helst kommer alla läkemedel att ges omedelbart före (inom 5 minuter) kemoterapi; men om en fördröjning inträffar upp till 2 timmar mellan antiemetika och kemoterapi, kommer detta att vara tillåtet och ingen ytterligare dosering kommer att behövas. Tidpunkten för administrering av NK1RA i förhållande till kemoterapin kommer att registreras.

Alla patienter kommer att ges 125 mg aprepitant oralt eller 115 mg iv fosaprepitant före den första cykeln av karboplatinbaserad kemoterapi.

Antiemetiska läkemedelsdoser och scheman (samma doser i alla ålders- och könsgrupper). Aprepitant eller Fosaprepitant: 125 mg Aprepitant oralt omedelbart före kemoterapi. Om fosaprepitant ges istället, kommer det att administreras omedelbart före kemoterapi med 115 mg IV (över 20 min). Administreringsstället för fosaprepitanten kommer att noteras och kommer att utvärderas för eventuell venös irritation.

Dexametason: 20 mg oralt omedelbart före kemoterapi. Ondansetron: 16 mg oralt, omedelbart före kemoterapin.

Patienter som går med på att följas på den andra cykeln ska bedömas på samma sätt. Under uppföljningsbesöket efter den första cykeln kommer patienter i studien att tillfrågas om de vill fortsätta att delta under sin andra cytostatikabehandlingscykel (med tanke på att de fortfarande är berättigade). Patienterna behöver inte underteckna ett separat samtycke, utan kommer att behöva ge sin muntliga bekräftelse, vilket kommer att noteras i ärenderapporten. Doseringen och tidpunkten för antiemetika kan ändras beroende på resultaten i den första cykeln och andra demografiska egenskaper enligt följande:

Kvinnliga patienter:

• Om det inte förekom några kräkningar under den första cykeln och antiemetika tolererades väl, kommer alla antiemetika att ges identiskt med cykel 1.
• Om några kräkningar upplevdes under den första cykeln kommer patienterna istället att få den typiska 3-dagars aprepitanten (125 mg per dag 1 och 80 mg per dag 2 och 3), eller fosaprepitant 150 mg IV (given under 30 minuter) på dagen endast 1. (Valet av aprepitant- eller fosaprepitantregimen kommer att avgöras av den beställande onkologen). Ondansetron och dexametason kommer att ges som vid cykel 1. Dessutom kommer 12 mg dexametason att ges på dag 3

Manliga patienter:

• För personer som är 50 år eller äldre, om det inte förekom några kräkningar under den första cykeln och antiemetika tolererades väl, kommer alla antiemetika att ges identiskt med cykel 1 förutom att aprepitantdosen kommer att minskas till en oral administrering på 80 mg dag 1. Om fosaprepitant används kommer det att ges i en total dos på 75 mg under 15 minuter. Allt kommer att ges omedelbart före kemoterapi. Ondansetron och dexametason kommer att ges som med cykel 1.
• För personer under 50 år, om det inte förekom några kräkningar under den första cykeln och antiemetika tolererades väl, kommer alla antiemetika att ges på samma sätt som cykel1.
• Manliga patienter i alla åldrar, om de upplevde några kräkningar under den första cykeln, kommer istället att få den typiska 3-dagars aprepitanten (125 mg per dag 1 och 80 mg per dag 2 och 3), eller fosaprepitant 150 mg IV (given över 30 minuter) endast dag 1. (Valet av aprepitant- eller fosaprepitantregimen kommer att avgöras av den beställande onkologen). Ondansetron och dexametason kommer att ges som på cykel 1. Dessutom kommer 12 mg dexametason att ges på dag 3.

Statistik och analys: Utredarna kommer att beräkna relevanta proportioner och motsvarande 95 % konfidensintervall. Sambandet mellan kräkningskontrollfrekvens efter kön och andra sociodemografiska och kliniska kovariater kommer att undersökas med hjälp av Chi-square-test, i händelse av liten provstorlek kommer Fishers exakta test att användas. Liknande analys kommer att utföras för att undersöka de sekundära effektmåtten för fullständig kontroll, fullständig kräkningskontroll och fullständig kontroll av illamående i den akuta kräkningsperioden (första 24 timmarna efter kemoterapi), fördröjd kräkningsperiod (24 - 120 timmar efter kemoterapi) och i kontrollen i den andra cykeln av kemoterapi.

Motivering för urvalsstorlek: Utredarna räknar med att rekrytera totalt 50 patienter under ett år efter protokollgodkännandet, utifrån tidigare erfarenhet av användning av karboplatin förväntar sig utredarna att cirka 60 % kommer att vara kvinnor. Utredarna projicerar konservativt en 70 % fullständig kontrollfrekvens baserat på tidigare litteratur (dvs en 62 % fullständig kontrollfrekvens hos kvinnor och en 82 % fullständig kontrollfrekvens hos män). För att utvärdera lämpligheten av urvalsstorleken (dvs. antal kräkningskontroller som observerats), beräknades precisionen, mätt med bredden på 95 % CI, med vilken andelen kräkningskontroll kan uppskattas. Bredden på 95 % CI kommer inte att vara större än 26,7 % (dvs. +/-den nedre och övre gränsen för fullständig kontrollfrekvens kommer att vara 55,4 % till 82,1 %) med den föreslagna provstorleken baserad på exakt Clopper-Pearson-formel.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) kommer att vara den primära dataövervaknings- och säkerhetsgruppen. Information som krävs i rapporter från denna kommitté kommer att omfatta 1) sammanfattningar av periodiseringsgrad och mönster; 2) information om alla negativa händelser och protokollöverträdelser; och 3) effektivitetsresultat vid tidpunkten för varje DSMB-möte, vilket inte kommer att vara tillgängligt för utredarna. Observera att det inte finns någon interimsanalys specificerad för denna studie. Denna kommitté kommer att sammanträda minst en gång per år. Majoriteten av medlemmarna kommer inte att vara från någon av studieinstitutionerna, och ingen medlem kommer på något sätt att vara involverad i studien. Medlemskap kommer att omfatta som ett minimum: en statistiker, en medicinsk onkolog och en forskningsonkologisk sjuksköterska.