Lavdose Aprepitant for pasienter som får karboplatin

Den viktigste prediktive faktoren for utvikling av CINV er det emetiske potensialet til et gitt kjemoterapeutisk middel. Karboplatin forårsaker både akutt og forsinket brekninger. Retningslinjegrupper har vanligvis klassifisert dette middelet som moderat emetisk (MEC); risikoen for å indusere brekninger er imidlertid i det øvre området av denne klassifiseringen, og grenser til svært brekninger. Anbefalingen for forebygging har vært bruk av et regime med to legemidler (en 5-hydroksytryptaminreseptorantagonist (5-HT3RA) pluss deksametason). De nylige randomiserte studiene har vist at pasienter som bare får et regime med 2 legemidler har omtrent 50 % sannsynlighet for brekninger hvis de er kvinner, og omtrent 30 % sannsynlighet for brekninger hvis de er menn. Store forbedringer ble rapportert når en neurokinin-1-reseptorantagonist (NK1RA) aprepitant ble tilsatt. Denne forbedringen er av samme størrelsesorden som den som er sett hos pasienter som får cisplatin. Lignende forbedringer ble også sett i en studie der NK1RA-antiemetika var rolapitant i stedet for aprepitant. Tanioka- og Yahata-studiene ble utført utelukkende på pasienter med GYN-maligniteter, og det er ikke overraskende at kontrollratene er lavere i alle disse kvinnegruppene.

Den mest brukte NK1RA, aprepitant, gis vanligvis over 3 dager. De fleste studier indikerer at denne klassen av midler gir lignende resultater når den gis på bare én dag, eller over flere dager. Nylige studier utført av Roila sammenlignet effekten av aprepitant på dag 1 ved en lav dose (125 mg) versus hele tredagers kur på totalt 285 mg hos pasienter som fikk enten cisplatin eller kombinasjonen av antracykliner pluss cyklofosfamid (AC). I begge studiene hadde de pasientene som ble tilfeldig tildelt bare én dag med lavere dose aprepitant kontroll over emesis lik de som fikk flere dager. I begge disse studiene fikk pasienter som ble tilordnet enkeltdags aprepitant-armen også ekstra antiemetika på dag 2 og 3. Nyere studier har imidlertid ikke klart å vise en fordel for å fortsette med deksametason etter dag 1 hos pasienter som får AC (14) eller hos de som får cisplatin. I tillegg indikerte en metaanalyse at så lenge deksametason gis på dag 1, er det ingen fordel å legge til en serotoninantagonist (som ondansetron) etter dag 1, og ondansetron har vist seg å være lik metoklopramid i den forsinkede emesis fase. I likhet med studier utført av Roila, viste Grunberg og kollegaer non-inferiority av enkeltdose intravenøs (IV) fosaprepitant (en fosforylert analog av aprepitant som raskt omdannes til aprepitant etter IV administrering) i en randomisert studie av pasienter som fikk cisplatin kjemoterapi. Fosaprepitant 115 mg IV har blitt godkjent som et alternativ til 125 mg oral aprepitantdose på dag 1 av et 3-dagers regime.

Det er svært lite data angående effekten av fortsatt bruk av steroider etter dag 1 hos pasienter som får karboplatin. Nylige studier viser ikke fordeler for å fortsette deksametason etter dagen med kjemoterapi. Aapro og kolleger i en studie med 300 pasienter viste at deksametason i kombinasjon med en 5-HT3RA på dag 1 ga lignende CINV-beskyttelse som en flerdagers deksametason. Tilsvarende viste en japansk studie ingen forskjell i antiemetisk effekt av en enkeltdags deksametasonkur sammenlignet med en 3 dagers deksametasonkur; 1-dagers regimet fant imidlertid signifikante reduksjoner i steroidinduserte bivirkninger. I tillegg viste en stor multinasjonal studie med pasienter som fikk AC-kjemoterapi at en enkeltdose deksametason på dag 1 sammen med en enkelt dag med NEPA (kombinasjon av 5-HT3RA-palonosetron med NK1RA-netupitant) tilbyr praktisk endagsprofylakse for både akutt og forsinket CINV.

Retningslinjegrupper begynner nå å anbefale et 3-middel forebyggende antiemetisk regime for pasienter som får karboplatin, basert på bevisene fra studiene diskutert ovenfor. Imidlertid har ikke alle retningslinjegruppene ennå kommet med denne anbefalingen. Hvis det kan vises at et rimeligere, mer praktisk (engangs administrering) og potensielt sikrere regime fungerer på samme måte for pasienter som får karboplatin som det gjorde for de som fikk cisplatin eller AC kjemoterapi, og på samme måte som de som fikk 3 dager av aprepitant med karboplatin i de nylige randomiserte studiene, kan det bli etablert en ny standard.

Mål. Primær: For å bestemme hos pasienter som får sin første syklus med karboplatinbasert kjemoterapi, full kontrollfrekvens av brekninger (akutt og forsinket; ingen oppkast og ingen bruk av redningsmedisiner) med tillegg av én dose oral aprepitant eller intravenøs fosaprepitant til en kombinasjon av oral deksametason + en oral 5-HT3RA (ondansetron).

Sekundært: For å estimere kontrollfrekvensen i den andre syklusen av denne kjemoterapien hos de pasientene som godtar å bli vurdert i den påfølgende kjemoterapisyklusen.

Metoder. CINV vil bli vurdert ved å bruke det validerte MASCC Antisemitism Tool (MAT), som effektivt evaluerer forekomsten av oppkast og alvorlighetsgraden av kvalme og oppkast i akutte og forsinkede emesisperioder. Pasienter vil bli registrert ved Montefiore Medical Center og ved Jacobi Medical Center. Pasienter vil bli bedt om å signere et informert samtykkeskjema. Pasienter vil bli oppringt på dag 2 og 5 for å minne om utfylling av skjema, og vil returnere MAT-skjemaet ved neste polikliniske besøk (eller umiddelbart etter utfylling hvis pasienten er stasjonær). Samtykkeskjemaer vil da bli oppbevart på et klinisk utprøvingssenter i en fil. Saksrapportskjemaer ble utviklet for å fange opp data som er relevante for forskning.

Antiemetisk administrasjon av medisiner. Alvorlige bivirkninger forventes ikke siden en lavere dose og frekvens av FDA-godkjente medisiner vil bli gitt. De kan fås eller dispenseres enten av Jacobi Medical Center eller Montefiore Medical Center-apoteker, eller aprepitant kan fås på resept fra et eksternt apotek. Hvis aprepitant er anskaffet på et eksternt apotek, vil pasienten ta med agenten til sin cellegiftstime; all NK1RA-legemiddeladministrasjon vil bli observert direkte. Bruken av enten aprepitant eller fosaprepitant vil være helt og holdent valget av bestiller onkologen, da begge midlene er likeverdige. Ideelt sett vil alle legemidler gis umiddelbart før (innen 5 minutter) kjemoterapi; men hvis det oppstår en forsinkelse på opptil 2 timer mellom antiemetika og kjemoterapi, vil dette være tillatt og ingen ytterligere dosering vil være nødvendig. Tidspunktet for administrering av NK1RA i forhold til kjemoterapien vil bli registrert.

Alle pasienter vil få 125 mg aprepitant oralt eller 115 mg iv fosaprepitant før den første syklusen med karboplatinbasert kjemoterapi.

Antiemetikadoser og tidsplaner (samme doser i alle alders- og kjønnsgrupper). Aprepitant eller Fosaprepitant: 125 mg Aprepitant oralt rett før kjemoterapi. Hvis fosaprepitant gis i stedet, vil det bli administrert umiddelbart før kjemoterapi ved 115 mg IV (over 20 minutter). Administrasjonsstedet for fosaprepitanten vil bli notert og vil bli evaluert for mulig venøs irritasjon.

Deksametason: 20 mg oralt rett før kjemoterapi. Ondansetron: 16 mg oralt, rett før kjemoterapien.

Pasienter som godtar å bli fulgt i andre syklus vurderes på samme måte. Under oppfølgingsbesøket etter den første syklusen, vil pasienter i studien bli spurt om de ønsker å fortsette å delta under sin andre cellegiftsyklus (gitt at de fortsatt er kvalifisert). Pasienter vil ikke trenge å signere et eget samtykke, men må gi sin muntlige bekreftelse, som vil bli notert i saksrapportskjemaet. Doseringen og tidspunktet for antiemetika kan endres i henhold til resultatene i den første syklusen, og andre demografiske egenskaper, som følger:

Kvinnelige pasienter:

• Hvis det ikke var oppkast i den første syklusen og antiemetika ble godt tolerert, vil alle antiemetika gis identisk med syklus 1.
• Hvis det ble opplevd oppkast i den første syklusen, vil pasientene i stedet få den typiske 3-dagers aprepitanten (125 mg po dag 1 og 80 mg po dag 2 og 3), eller fosaprepitant 150 mg IV (gitt over 30 minutter) på dagen bare 1. (Valget av aprepitant- eller fosaprepitant-regime vil være etter den bestillende onkologen). Ondansetron og deksametason vil bli gitt som på syklus 1. I tillegg vil 12 mg deksametason bli gitt på dag 3

Mannlige pasienter:

• For de som er 50 år eller eldre, hvis det ikke var oppkast med den første syklusen og antiemetika ble godt tolerert, vil alle antiemetika gis identisk med syklus 1, bortsett fra at aprepitantdosen reduseres til én 80 mg oral administrering på dag 1. Hvis fosaprepitant brukes, vil det gis i en total dose på 75 mg over 15 minutter. Alle vil bli gitt rett før cellegiftbehandling. Ondansetron og deksametason vil bli gitt som med syklus 1.
• For de under 50 år, hvis det ikke var oppkast i den første syklusen og antiemetika ble godt tolerert, vil alle antiemetika gis identisk med syklus 1.
• Mannlige pasienter i alle aldre, hvis de opplevde oppkast i den første syklusen, vil i stedet få den typiske 3-dagers aprepitanten (125 mg po dag 1 og 80 mg po dag 2 og 3), eller fosaprepitant 150 mg IV (gitt over 30 minutter) kun på dag 1. (Valget av aprepitant- eller fosaprepitant-regime vil være etter den bestillende onkologen). Ondansetron og deksametason vil bli gitt som på syklus 1. I tillegg vil 12 mg deksametason bli gitt på dag 3.

Statistikk og analyse: Etterforskerne vil beregne de relevante proporsjonene og tilsvarende 95 % konfidensintervall. Assosiasjonen av emesis kontrollrate etter kjønn og andre sosiodemografiske og kliniske kovariater vil bli undersøkt ved hjelp av Chi-square test, i tilfelle liten prøvestørrelse vil Fishers eksakte test bli brukt. Tilsvarende analyse vil bli utført for å undersøke de sekundære endepunktene for fullstendig kontroll, fullstendig brekningskontroll og fullstendig kvalmekontroll i den akutte brekningsperioden (første 24 timer etter kjemoterapi), forsinket brekningsperiode (24 - 120 timers periode etter kjemoterapi) og i kontrollen i den andre syklusen av kjemoterapi.

Begrunnelse for utvalgsstørrelse: Etterforskerne forventer å rekruttere totalt 50 pasienter i løpet av ett år etter protokollgodkjenning, fra tidligere erfaring med bruk av karboplatin, forventer etterforskerne at omtrent 60 % vil være kvinner. Undersøkerne anslår konservativt en 70 % fullstendig kontrollrate basert på tidligere litteratur (dvs. en 62 % fullstendig kontrollrate hos kvinner og en 82 % fullstendig kontrollrate hos menn). For å evaluere tilstrekkeligheten til prøvestørrelsen (dvs. antall emesis-kontroll observert), ble presisjon beregnet, målt ved bredden på 95% CI, med hvilken andelen av emesis-kontrollrate kan estimeres. Bredden på 95 % CI vil ikke være større enn 26,7 % (dvs. +/-den nedre og øvre grensen for fullstendig kontrollrate vil være 55,4 % til 82,1 %) med den foreslåtte prøvestørrelsen basert på nøyaktig Clopper-Pearson-formel.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) vil være den primære dataovervåkings- og sikkerhetsgruppen. Informasjon som kreves i rapportene fra denne komiteen vil omfatte 1) sammendrag av periodiseringsrater og -mønstre; 2) informasjon om alle uønskede hendelser og brudd på protokollen; og 3) effektivitetsresultater på tidspunktet for hvert DSMB-møte, som ikke vil være tilgjengelig for etterforskerne. Merk at det ikke er spesifisert noen foreløpig analyse for denne prøven. Denne komiteen møtes minst årlig. Flertallet av medlemmene vil ikke være fra noen av studieinstitusjonene, og ingen medlemmer vil på noen måte være involvert i studiet. Medlemskap vil som et minimum omfatte: en statistiker, en medisinsk onkolog og en forskningsonkologisk sykepleier.