接受卡铂治疗患者的低剂量阿瑞匹坦

CINV 发展的主要预测因素是给定化学治疗剂的催吐潜力。 卡铂引起急性和迟发性呕吐。 指南小组通常将此药物归类为中度催吐 (MEC)；然而，它引起呕吐的风险处于该分类的较高范围，接近高度催吐。 预防建议是使用两种药物方案（5-羟色胺受体拮抗剂 (5-HT3RA) 加地塞米松）。 最近的随机研究表明，仅给予 2 种药物治疗方案的女性患者有大约 50% 的呕吐可能性，如果他们是男性，则有大约 30% 的可能性呕吐。 当添加神经激肽-1 受体拮抗剂 (NK1RA) 阿瑞吡坦时，报告有重大改善。 这种改善与接受顺铂的患者的改善程度相似。 在 NK1RA 止吐药是 rolapitant 而不是 aprepitant 的试验中也看到了类似的改善。 Tanioka 和 Yahata 的研究完全是在 GYN 恶性肿瘤患者中进行的，因此所有女性组的控制率较低也就不足为奇了。

最常用的 NK1RA，阿瑞吡坦，通常给药超过 3 天。 大多数研究表明，此类药物在一天内或多日内服用时会产生相似的结果。 Roila 最近进行的研究比较了接受顺铂或蒽环类药物加环磷酰胺 (AC) 联合用药的患者第 1 天低剂量（125 毫克）阿瑞匹坦与总共 285 毫克的完整三天方案的疗效。 在这两项研究中，那些被随机分配到仅接受一天低剂量阿瑞匹坦治疗的患者与那些接受多天治疗的患者一样，对呕吐的控制也相同。 在这两项试验中，分配到单日阿瑞匹坦组的患者还在第 2 天和第 3 天接受了额外的止吐药。 然而，最近的研究未能显示接受 AC (14) 或接受顺铂的患者在第 1 天后继续使用地塞米松的优势。 此外，一项荟萃分析表明，只要在第 1 天给予地塞米松，在第 1 天后添加 5-羟色胺拮抗剂（如昂丹司琼）就没有优势，而且昂丹司琼已被证明在延迟呕吐方面与甲氧氯普胺相似阶段。 与 Roila 进行的研究类似，Grunberg 及其同事在接受顺铂化疗的患者的随机研究中显示了单剂量静脉内 (IV) 福沙匹坦（一种阿瑞匹坦的磷酸化类似物，在静脉给药后迅速转化为阿瑞匹坦）的非劣效性。 福沙匹坦 115 mg IV 已被批准作为 3 天方案第 1 天口服阿瑞匹坦 125 mg 剂量的替代品。

关于接受卡铂的患者在第 1 天后继续使用类固醇的疗效的数据非常少。 最近的试验未能显示化疗当天后继续使用地塞米松的益处。 Aapro 及其同事在一项 300 名患者的试验中表明，地塞米松与 5-HT3RA 在第 1 天联合使用可提供与多天地塞米松相似的 CINV 保护。 同样，一项日本研究表明，前瞻性地与 3 天地塞米松方案相比，单日地塞米松方案的止吐效果没有差异；然而，1 天方案发现类固醇引起的副作用显着减少。 此外，在接受 AC 化疗的患者中进行的一项大型跨国试验表明，第 1 天单剂量地塞米松和单日 NEPA（5-HT3RA 帕洛诺司琼与 NK1RA netupitant 的组合）为急性和延迟的单日预防提供了便利CINV。

基于上述研究的证据，指南小组现在开始向接受卡铂治疗的患者推荐一种 3 种药物预防性止吐方案。 然而，并非所有指南小组都提出了这一建议。 如果可以证明一种更便宜、更方便（1 次给药）且可能更安全的方案对接受卡铂的患者的效果与对接受顺铂或 AC 化疗的患者相同，并且与接受 3 天的患者相似在最近的随机试验中，阿瑞匹坦与卡铂可能会建立一个新的标准。

目标。 主要：为了确定在接受第一个基于卡铂的化疗周期的患者中，添加一剂口服阿瑞匹坦或静脉注射福沙匹坦至口服地塞米松 + 口服 5-HT3RA（昂丹司琼）的组合。

次要：评估同意在随后的化疗周期中接受评估的患者在该化疗的第二个周期的控制率。

方法。 CINV 将使用经过验证的 MASCC 反犹太主义工具 (MAT) 进行评估，该工具可有效评估急性和延迟呕吐期间呕吐的发生率以及恶心和呕吐的严重程度。 患者将在 Montefiore 医疗中心和 Jacobi 医疗中心登记。 患者将被要求签署知情同意书。 患者将在第 2 天和第 5 天被要求填写表格，并在下次门诊时返回 MAT 表格（如果患者是住院患者，则在完成后立即返回）。 然后同意书将保存在临床试验中心的文件中。 开发病例报告表是为了收集与研究相关的数据。

止吐药物管理。 预计不会出现严重的不良事件，因为将给予较低剂量和频率的 FDA 批准药物。 它们可以通过 Jacobi 医疗中心或 Montefiore 医疗中心药房获得或配药，或者可以通过处方从外部药房获得阿瑞匹坦。 如果阿瑞匹坦是在外部药房获得的，患者将在化疗预约时携带该药物；所有 NK1RA 给药将被直接观察。 使用阿瑞吡坦或福沙吡坦完全由肿瘤科医生选择，因为这两种药物是等效的。 理想情况下，所有药物都将在化疗前（5 分钟内）立即给药；但是，如果止吐药和化疗之间的延迟最多可达 2 小时，则这是允许的，不需要额外给药。 将记录与化学疗法相关的 NK1RA 给药时间。

在第一个基于卡铂的化疗周期之前，所有患者将口服 125 mg 阿瑞匹坦或静脉注射 115 mg 福沙匹坦。

止吐药剂量和时间表（所有年龄和性别组的剂量相同）。 阿瑞匹坦或福沙匹坦：化疗前立即口服 125 毫克阿瑞匹坦。 如果改为福沙匹坦，将在化疗前立即以 115mg IV（超过 20 分钟）给药。 将记录福沙匹坦的给药部位，并评估可能的静脉刺激。

地塞米松：在化疗前立即口服 20 毫克。 昂丹司琼：口服 16 毫克，在化疗前立即服用。

同意在第二个周期接受随访的患者以同样的方式进行评估。 在第一个周期后的随访期间，将询问接受研究的患者是否希望在第二个化疗周期中继续参与（假设他们仍然符合条件）。 患者不需要单独签署同意书，但需要口头确认，这将在病例报告表中注明。 止吐药的剂量和时间可能会根据第一个周期的结果和其他人口统计特征而变化，如下所示：

女性患者：

• 如果第一个周期没有呕吐并且止吐药耐受性良好，则所有止吐药的给药方式与第一个周期相同。
• 如果在第一个周期出现任何呕吐，患者将改为接受典型的 3 天阿瑞匹坦（第 1 天口服 125 毫克，第 2 天和第 3 天口服 80 毫克），或第 1 天静脉注射福沙匹坦 150 毫克（超过 30 分钟）仅 1 个。 （阿瑞匹坦或福沙匹坦方案的选择将由订购的肿瘤学家自行决定）。 恩丹司琼和地塞米松将在第 1 周期给予。 此外，第 3 天将给予 12mg 地塞米松

男性患者：

• 对于 50 岁或以上的患者，如果第一个周期没有呕吐且止吐药耐受性良好，则所有止吐药的给药方式与第 1 周期相同，但阿瑞匹坦剂量将减少至第 1 天口服一次 80 mg。 如果使用福沙匹坦，将在 15 分钟内以 75 mg 的总剂量给药。 所有这些都将在化疗前立即给予。 与周期 1 一样，将给予昂丹司琼和地塞米松。
• 对于 50 岁以下的人，如果第一个周期没有呕吐并且止吐药耐受性良好，则所有止吐药的给药与周期 1 相同。
• 任何年龄的男性患者，如果他们在第一个周期出现任何呕吐，将改为接受典型的 3 天阿瑞匹坦（第 1 天口服 125 毫克，第 2 天和第 3 天口服 80 毫克），或静脉注射福沙匹坦 150 毫克（超过30 分钟）仅在第一天。 （阿瑞匹坦或福沙匹坦方案的选择将由订购的肿瘤学家自行决定）。 恩丹司琼和地塞米松将在周期 1 中给予。 此外，第 3 天将给予 12mg 地塞米松。

统计与分析：研究者将计算相关比例和相应的 95% 置信区间。 将使用卡方检验检查按性别区分的呕吐控制率与其他社会人口统计学和临床​​协变量的关联，如果样本量较小，将使用 Fisher 精确检验。 将进行类似的分析以检查急性呕吐期（化疗后最初 24 小时）、延迟呕吐期（化疗后 24-120 小时）和对照组的完全控制、完全呕吐控制和完全恶心控制的次要终点在化疗的第二个周期。

样本量的合理性：研究人员预计在协议批准后的一年内共招募 50 名患者，根据之前使用卡铂的经验，研究人员预计大约 60% 将是女性。 研究人员根据先前的文献保守地预测了 70% 的完全控制率（即女性完全控制率为 62%，男性完全控制率为 82%）。 评估样本量的充分性（即 观察到的呕吐控制数量），计算精度，通过 95% CI 的宽度测量，由此可以估计呕吐控制率的比例。 95% CI 的宽度将不大于 26.7%（即 +/-完全控制率的下限和上限将为 55.4% 至 82.1%），建议的样本量基于精确的 Clopper-Pearson 公式。

数据和安全监控委员会 (DSMB) 将是主要的数据监控和安全小组。 该委员会报告中所需的信息将包括 1) 应计利率和模式的摘要； 2) 所有不良事件和方案违规的信息； 3) 每次 DSMB 会议时的疗效结果，研究者无法获得。 请注意，没有为该试验指定中期分析。 该委员会将至少每年召开一次会议。 大多数成员不会来自任何研究机构，也不会以任何方式参与研究。 成员至少包括：一名统计学家、一名肿瘤内科医生和一名肿瘤研究护士。