Низкие дозы апрепитанта для пациентов, получающих карбоплатин

Основным прогностическим фактором развития CINV является рвотный потенциал данного химиотерапевтического средства. Карбоплатин вызывает как острую, так и отсроченную рвоту. Группы рекомендаций обычно классифицируют этот агент как умеренно рвотный (MEC); однако его риск вызвать рвоту находится на верхнем уровне этой классификации и граничит с сильной рвотой. Рекомендацией для профилактики было использование схемы из двух препаратов (антагонист рецептора 5-гидрокситриптамина (5-HT3RA) плюс дексаметазон). Недавние рандомизированные исследования показали, что у пациентов, принимающих только 2 препарата, вероятность рвоты составляет около 50 %, если они женщины, и около 30 % вероятности рвоты, если они мужчины. Значительные улучшения были отмечены при добавлении апрепитанта, антагониста рецептора нейрокинина-1 (NK1RA). Это улучшение аналогично по величине наблюдаемому у пациентов, получающих цисплатин. Подобные улучшения также наблюдались в исследовании, в котором противорвотное средство NK1RA было ролапитантом, а не апрепитантом. Исследования Tanioka и Yahata были проведены исключительно у пациентов со злокачественными новообразованиями GYN, и неудивительно, что контрольные показатели ниже во всех этих женских группах.

Наиболее часто используемый NK1RA, апрепитант, обычно назначается в течение 3 дней. Большинство исследований показывают, что этот класс агентов дает аналогичные результаты при приеме всего за один день или в течение нескольких дней. Недавние исследования, проведенные Roila, сравнивали эффективность апрепитанта в 1-й день в низкой дозе (125 мг) по сравнению с полной трехдневной схемой, составляющей 285 мг, у пациентов, получавших либо цисплатин, либо комбинацию антрациклинов с циклофосфамидом (АЦ). В обоих исследованиях у пациентов, которым случайным образом был назначен только один день приема более низкой дозы апрепитанта, контроль над рвотой был таким же, как и у пациентов, получавших несколько дней. В обоих этих исследованиях пациенты, получавшие апрепитант в течение одного дня, также получали дополнительные противорвотные средства на 2-й и 3-й дни. Тем не менее, недавние исследования не показали преимущества продолжения приема дексаметазона после 1-го дня у пациентов, получающих АС (14), или у пациентов, получающих цисплатин. Кроме того, метаанализ показал, что, если дексаметазон назначается в 1-й день, добавление антагониста серотонина (такого как ондансетрон) после 1-го дня не имеет преимуществ, и было показано, что ондансетрон аналогичен метоклопрамиду при отсроченной рвоте. фаза. Подобно исследованиям, проведенным Ройла, Грюнберг и его коллеги продемонстрировали не меньшую эффективность однократного внутривенного введения (в/в) фосапрепитанта (фосфорилированного аналога апрепитанта, который быстро превращается в апрепитант после в/в введения) в рандомизированном исследовании пациентов, получающих химиотерапию цисплатином. Фосапрепитант в дозе 115 мг внутривенно был одобрен в качестве альтернативы пероральному приему апрепитанта в дозе 125 мг в 1-й день 3-дневного режима.

Существует очень мало данных об эффективности продолжения приема стероидов после 1-го дня у пациентов, получающих карбоплатин. Недавние испытания не показали пользы от продолжения приема дексаметазона после дня химиотерапии. Aapro и его коллеги в исследовании на 300 пациентах показали, что дексаметазон в сочетании с 5-HT3RA в первый день обеспечивает такую ​​же защиту CINV, как и дексаметазон, применяемый в течение нескольких дней. Точно так же японское исследование не показало различий в противорвотной эффективности однодневного режима дексаметазона по сравнению с 3-дневным режимом дексаметазона; тем не менее, однодневный режим показал значительное снижение побочных эффектов, вызванных стероидами. Кроме того, большое многонациональное исследование у пациентов, получающих химиотерапию AC, показало, что однократная доза дексаметазона в 1-й день вместе с однодневным приемом NEPA (комбинация палоносетрона 5-HT3RA с нетупитантом NK1RA) обеспечивает удобную однодневную профилактику как острого, так и отсроченного CИНВ.

Руководящие группы в настоящее время начинают рекомендовать профилактический противорвотный режим из 3 препаратов для пациентов, получающих карбоплатин, на основании данных, полученных в исследованиях, описанных выше. Однако не все руководящие группы еще дали эту рекомендацию. Если можно показать, что менее дорогая, более удобная (однократное введение) и потенциально более безопасная схема действует так же для пациентов, получающих карбоплатин, как и для тех, кто получает цисплатин или химиотерапию AC, и аналогично тем, кто получает 3-дневную химиотерапию. апрепитанта с карбоплатином в недавних рандомизированных исследованиях может быть установлен новый стандарт.

Цели. Первичный: определить у пациентов, получающих первый цикл химиотерапии на основе карбоплатина, частоту полного контроля рвоты (острой и отсроченной; без рвоты и без применения препаратов неотложной помощи) с добавлением одной дозы перорального апрепитанта или внутривенного фосапрепитанта к комбинация перорального дексаметазона + пероральный 5-HT3RA (ондансетрон).

Вторичный: оценить уровень контроля во втором цикле этой химиотерапии у тех пациентов, которые согласились пройти обследование в последующем цикле химиотерапии.

Методы. CINV будет оцениваться с использованием утвержденного инструмента MASCC Antisemitism Tool (MAT), который эффективно оценивает частоту рвоты и тяжесть тошноты и рвоты в периоды острой и отсроченной рвоты. Пациенты будут зарегистрированы в Медицинском центре Монтефиоре и Медицинском центре Якоби. Пациентов попросят подписать форму информированного согласия. Пациентам позвонят на 2-й и 5-й день, чтобы напомнить о заполнении формы, и вернут форму MAT при следующем амбулаторном посещении (или сразу после заполнения, если пациент находится на стационарном лечении). Затем формы согласия будут храниться в центре клинических испытаний в файле. Формы отчетов о случаях были разработаны для сбора данных, имеющих отношение к исследованию.

Введение противорвотных препаратов. Серьезных нежелательных явлений не ожидается, поскольку будут назначены более низкие дозы и частота одобренных FDA препаратов. Их можно получить или отпустить либо в Медицинском центре Якоби, либо в аптеках Медицинского центра Монтефиоре, либо апрепитант можно получить по рецепту в сторонней аптеке. Если апрепитант приобретен в сторонней аптеке, пациент принесет препарат на прием к химиотерапевту; все введение препарата NK1RA будет находиться под непосредственным наблюдением. Использование апрепитанта или фосапрепитанта будет полностью на усмотрение лечащего онколога, поскольку оба препарата эквивалентны. В идеале все препараты следует давать непосредственно перед химиотерапией (в течение 5 минут); однако, если между приемом противорвотных средств и химиотерапией возникает задержка до 2 часов, это допустимо, и дополнительная доза не требуется. Будет зарегистрировано время введения NK1RA по отношению к химиотерапии.

Всем пациентам будет назначено 125 мг апрепитанта перорально или 115 мг фосапрепитанта внутривенно перед первым циклом химиотерапии на основе карбоплатина.

Дозы и схемы приема противорвотных препаратов (одинаковые дозы для всех возрастных и гендерных групп). Апрепитант или фосапрепитант: 125 мг апрепитанта перорально непосредственно перед химиотерапией. Если вместо этого вводят фосапрепитант, его вводят непосредственно перед химиотерапией в дозе 115 мг в/в (более 20 мин). Место введения фосапрепитанта будет отмечено и оценено на предмет возможного раздражения вен.

Дексаметазон: 20 мг перорально непосредственно перед химиотерапией. Ондансетрон: 16 мг перорально, непосредственно перед химиотерапией.

Пациентов, согласившихся на наблюдение во втором цикле, оценивают таким же образом. Во время последующего визита после первого цикла пациентов, участвующих в исследовании, спросят, желают ли они продолжить участие во втором цикле химиотерапии (при условии, что они все еще имеют право на участие). Пациентам не нужно будет подписывать отдельное согласие, но они должны будут дать свое устное подтверждение, которое будет отмечено в форме истории болезни. Дозировка и время приема противорвотных средств могут меняться в зависимости от результатов первого цикла и других демографических характеристик следующим образом:

Пациенты женского пола:

• Если во время первого цикла рвоты не было и противорвотные средства переносились хорошо, все противорвотные средства будут вводиться так же, как и в первом цикле.
• Если во время первого цикла была рвота, пациенты вместо этого будут получать типичный 3-дневный апрепитант (125 мг перорально в день 1 и 80 мг перорально в дни 2 и 3) или фосапрепитант 150 мг внутривенно (вводится в течение 30 минут) в день. только 1. (Выбор режима апрепитанта или фосапрепитанта остается на усмотрение лечащего онколога). Ондансетрон и дексаметазон будут назначаться так же, как и в 1-м цикле. Кроме того, на 3-й день будет введено 12 мг дексаметазона.

Пациенты мужского пола:

• Для лиц в возрасте 50 лет и старше, если не было рвоты во время первого цикла и противорвотные средства хорошо переносились, все противорвотные средства будут назначаться так же, как в цикле 1, за исключением того, что доза апрепитанта будет снижена до одного перорального приема 80 мг в день 1. Если используется фосапрепитант, его вводят в общей дозе 75 мг в течение 15 минут. Все будет дано непосредственно перед химиотерапией. Ондансетрон и дексаметазон будут назначаться так же, как и в цикле 1.
• Для лиц моложе 50 лет, если в первом цикле не было рвоты и противорвотные средства хорошо переносились, все противорвотные средства будут вводиться так же, как и в цикле 1.
• Пациенты мужского пола любого возраста, если у них возникала рвота в первом цикле, вместо этого будут получать типичный 3-дневный апрепитант (125 мг перорально в 1-й день и 80 мг перорально в 2-й и 3-й дни) или фосапрепитант 150 мг внутривенно (вводить более 30 минут) только в первый день. (Выбор режима апрепитанта или фосапрепитанта остается на усмотрение лечащего онколога). Ондансетрон и дексаметазон будут назначаться так же, как и в цикле 1. Кроме того, на 3-й день будет введено 12 мг дексаметазона.

Статистика и анализ: Исследователи вычислят соответствующие пропорции и соответствующий 95% доверительный интервал. Связь степени контроля рвоты с полом и другими социально-демографическими и клиническими ковариантами будет исследована с использованием критерия хи-квадрат, в случае небольшого размера выборки будет использоваться точный критерий Фишера. Аналогичный анализ будет проведен для изучения вторичных конечных точек полного контроля, полного контроля над рвотой и полного контроля над тошнотой в период острой рвоты (первые 24 часа после химиотерапии), период отсроченной рвоты (период 24-120 часов после химиотерапии) и в контрольной группе. во втором цикле химиотерапии.

Обоснование размера выборки: исследователи предполагают набрать в общей сложности 50 пациентов в течение одного года после утверждения протокола, исходя из предыдущего опыта использования карбоплатина, исследователи ожидают, что примерно 60% будут женщины. Исследователи консервативно прогнозируют уровень полного контроля в 70%, основываясь на предшествующей литературе (т. е. уровень полного контроля 62% у женщин и уровень полного контроля у мужчин 82%). Чтобы оценить адекватность размера выборки (т. количество наблюдаемых случаев контроля рвоты), была рассчитана точность, измеряемая шириной 95% ДИ, с помощью которой можно оценить долю уровня контроля рвоты. Ширина 95% ДИ будет не более 26,7% (т.е. +/-нижний и верхний предел степени полного контроля будет составлять от 55,4% до 82,1%) с предлагаемым размером выборки, основанным на точной формуле Клоппера-Пирсона.

Совет по мониторингу данных и безопасности (DSMB) будет основной группой мониторинга данных и безопасности. Информация, требуемая в отчетах этого комитета, будет включать 1) сводные данные о коэффициентах начисления и схемах; 2) информация обо всех нежелательных явлениях и нарушениях протокола; и 3) результаты эффективности во время каждой встречи DSMB, которые не будут доступны исследователям. Обратите внимание, что для этого испытания не указан промежуточный анализ. Этот комитет будет собираться не реже одного раза в год. Большинство членов не будут принадлежать ни к одному из учебных заведений, и ни один член не будет каким-либо образом участвовать в исследовании. Членство будет включать как минимум: статистика, медицинский онколог и медсестра онкологического отделения.