Nízká dávka aprepitantu pro pacienty, kteří dostávají karboplatinu

Hlavním prediktivním faktorem pro rozvoj CINV je emetický potenciál daného chemoterapeutika. Karboplatina způsobuje akutní i opožděné zvracení. Skupiny podle pokynů obvykle klasifikovaly toto činidlo jako středně emetické (MEC); jeho riziko vyvolání zvracení je však v horním rozmezí této klasifikace a hraničí s vysoce emetikem. Doporučením pro prevenci bylo použití režimu se dvěma léky (antagonista 5-hydroxytryptaminového receptoru (5-HT3RA) plus dexamethason). Nedávné randomizované studie ukázaly, že pacienti, kterým je podáván pouze režim 2 léků, mají asi 50% pravděpodobnost zvracení, pokud jsou ženy, a asi 30% pravděpodobnost zvracení, pokud jsou muži. Významná zlepšení byla hlášena po přidání antagonisty receptoru neurokininu-1 (NK1RA) aprepitantu. Toto zlepšení je podobného rozsahu jako u pacientů užívajících cisplatinu. Podobná zlepšení byla také pozorována ve studii, ve které bylo antiemetikem NK1RA rolapitant spíše než aprepitant. Studie Tanioka a Yahata byly prováděny výhradně u pacientek s malignitami GYN a není překvapivé, že míra kontroly je nižší v těchto všech ženských skupinách.

Nejčastěji používaný NK1RA, aprepitant, se obecně podává po dobu 3 dnů. Většina studií uvádí, že tato třída činidel poskytuje podobné výsledky, když je podávána pouze za jeden den nebo během několika dnů. Nedávné studie provedené Roilou porovnávaly účinnost aprepitantu v den 1 v nízké dávce (125 mg) oproti plnému třídennímu režimu s celkovou dávkou 285 mg u pacientů užívajících buď cisplatinu nebo kombinaci antracyklinů plus cyklofosfamid (AC). V obou studiích měli tito pacienti náhodně přiřazení pouze k jednomu dni s nižší dávkou aprepitantu kontrolu zvracení stejnou jako pacienti, kteří dostávali více dnů. V obou těchto studiích dostávali pacienti zařazení do ramene s aprepitantem na jeden den také další antiemetika ve dnech 2 a 3. Nedávné studie však neprokázaly výhodu pokračování v podávání dexametazonu po 1. dni u pacientů užívajících AC [14] nebo u pacientů užívajících cisplatinu. Navíc metaanalýza ukázala, že pokud je dexamethason podáván 1. den, není žádné výhodné přidání antagonisty serotoninu (jako je ondansetron) po 1. dnu a ukázalo se, že ondansetron je podobný metoklopramidu při opožděném zvracení. fáze. Podobně jako studie provedené Roilou, Grunberg a kolegové prokázali non-inferioritu jednodávkového intravenózního (IV) fosaprepitantu (fosforylovaný analog aprepitantu, který se po IV podání rychle přeměňuje na aprepitant) v randomizované studii pacientů léčených chemoterapií cisplatinou. Fosaprepitant 115 mg IV byl schválen jako alternativa k dávce 125 mg perorálního aprepitantu v den 1 3denního režimu.

Existuje velmi málo údajů o účinnosti pokračujícího podávání steroidů po 1. dni u pacientů užívajících karboplatinu. Nedávné studie neprokázaly přínos pro pokračování dexamethasonu po dni chemoterapie. Aapro a kolegové ve studii s 300 pacienty ukázali, že dexamethason v kombinaci s 5-HT3RA v den 1 poskytl podobnou ochranu proti CINV jako vícedenní dexamethason. Podobně japonská studie neprokázala žádný rozdíl v antiemetické účinnosti jednodenního dexamethasonového režimu při prospektivním srovnání s 3denním dexamethasonovým režimem; jednodenní režim však zjistil významné snížení vedlejších účinků vyvolaných steroidy. Kromě toho velká nadnárodní studie u pacientů léčených AC chemoterapií ukázala, že jedna dávka dexametazonu v den 1 spolu s jediným dnem NEPA (kombinace 5-HT3RA palonosetronu s NK1RA netupitantem) nabízí pohodlnou jednodenní profylaxi akutních i opožděných CINV.

Doporučené skupiny nyní začínají doporučovat 3-látkový preventivní antiemetický režim pro pacienty užívající karboplatinu na základě důkazů z výše diskutovaných studií. Ne všechny skupiny směrnic však toto doporučení dosud učinily. Pokud lze prokázat, že levnější, pohodlnější (jednorázové podání) a potenciálně bezpečnější režim funguje u pacientů užívajících karboplatinu stejným způsobem jako u pacientů užívajících cisplatinu nebo AC chemoterapii a podobně jako u pacientů užívajících 3 dny aprepitantu s karboplatinou v nedávných randomizovaných studiích, může být stanoven nový standard.

Cíle. Primární: Ke stanovení u pacientů, kteří dostávají svůj první cyklus chemoterapie na bázi karboplatiny, úplnou kontrolu míry zvracení (akutního a opožděného; žádné zvracení a žádné použití záchranných léků) přidáním jedné dávky perorálního aprepitantu nebo intravenózního fosaprepitantu k kombinace perorálního dexamethasonu + perorálního 5-HT3RA (ondansetron).

Sekundární: Odhadnout míru kontroly ve druhém cyklu této chemoterapie u pacientů, kteří souhlasí s tím, že budou hodnoceni v následujícím cyklu chemoterapie.

Metody. CINV bude hodnocena pomocí validovaného nástroje MASCC Antisemitism Tool (MAT), který účinně vyhodnocuje výskyt zvracení a závažnost nevolnosti a zvracení v období akutního a opožděného zvracení. Pacienti budou zapsáni v Montefiore Medical Center a v Jacobi Medical Center. Pacienti budou požádáni, aby podepsali formulář informovaného souhlasu. Pacienti budou zavoláni 2. a 5. den, aby jim připomněli vyplnění formuláře, a vrátí formulář MAT při své příští ambulantní návštěvě (nebo ihned po vyplnění, pokud je pacient hospitalizovaný). Formuláře souhlasu pak budou uloženy v centru klinického hodnocení v kartotéce. Formuláře případových zpráv byly vyvinuty pro zachycení dat relevantních pro výzkum.

Podávání antiemetik. Závažné nežádoucí účinky se neočekávají, protože bude podávána nižší dávka a frekvence léků schválených FDA. Mohou být získány nebo vydány buď v lékárnách Jacobi Medical Center nebo Montefiore Medical Center, nebo lze aprepitant získat na předpis z externí lékárny. Pokud je aprepitant získán v externí lékárně, pacient si přípravek přinese na schůzku s chemoterapií; veškeré podávání léků NK1RA bude přímo pozorováno. Použití buď aprepitantu nebo fosaprepitantu bude zcela na volbě objednávajícího onkologa, protože obě látky jsou ekvivalentní. V ideálním případě budou všechny léky podávány bezprostředně před (do 5 minut) chemoterapií; pokud však mezi antiemetiky a chemoterapií dojde k prodlevě až o 2 hodiny, bude to přípustné a nebude potřeba žádné další dávkování. Bude zaznamenána doba podávání NK1RA ve vztahu k chemoterapii.

Všem pacientům bude podáno 125 mg aprepitantu perorálně nebo 115 mg fosaprepitantu IV před prvním cyklem chemoterapie na bázi karboplatiny.

Dávky a schémata antiemetik (stejné dávky ve všech věkových a genderových skupinách). Aprepitant nebo Fosaprepitant: 125 mg aprepitantu perorálně bezprostředně před chemoterapií. Pokud je místo toho podán fosaprepitant, bude podán bezprostředně před chemoterapií v dávce 115 mg IV (během 20 minut). Místo podání fosaprepitantu se zaznamená a vyhodnotí se na možné žilní podráždění.

Dexamethason: 20 mg perorálně bezprostředně před chemoterapií. Ondansetron: 16 mg perorálně bezprostředně před chemoterapií.

Pacienti, kteří souhlasí se sledováním ve druhém cyklu, budou hodnoceni stejným způsobem. Během následné návštěvy po prvním cyklu budou pacienti ve studii dotázáni, zda si přejí pokračovat v účasti během druhého cyklu chemoterapie (vzhledem k tomu, že jsou stále způsobilí). Pacienti nebudou muset podepisovat samostatný souhlas, ale budou muset dát své ústní potvrzení, které bude uvedeno ve formuláři kazuistiky. Dávkování a načasování antiemetik se může měnit podle výsledků v prvním cyklu a dalších demografických charakteristik, a to následovně:

Pacientky:

• Pokud v prvním cyklu nedošlo ke zvracení a antiemetika byla dobře tolerována, budou všechna antiemetika podána stejně jako v cyklu 1.
• Pokud během prvního cyklu došlo ke zvracení, pacienti místo toho dostanou typický 3denní aprepitant (125 mg po 1. den a 80 mg po 2. a 3. den) nebo fosaprepitant 150 mg iv (podávaný během 30 minut) v den pouze 1. (Volba režimu aprepitantu nebo fosaprepitantu bude na uvážení objednávajícího onkologa). Ondansetron a dexamethason budou podávány jako v cyklu 1. Kromě toho bude 3. den podáno 12 mg dexamethasonu

Mužští pacienti:

• U pacientů ve věku 50 let nebo starších, pokud během prvního cyklu nedošlo ke zvracení a antiemetika byla dobře snášena, budou všechna antiemetika podána stejně jako v cyklu1 s výjimkou toho, že dávka aprepitantu bude snížena na jedno perorální podání 80 mg v den 1. Pokud se použije fosaprepitant, bude podán v celkové dávce 75 mg po dobu 15 minut. Všechny budou podány bezprostředně před chemoterapií. Ondansetron a dexamethason budou podávány jako u cyklu 1.
• U osob mladších 50 let, pokud v prvním cyklu nedošlo ke zvracení a antiemetika byla dobře tolerována, budou všechna antiemetika podána stejně jako v cyklu1.
• Mužští pacienti jakéhokoli věku, pokud během prvního cyklu zaznamenali zvracení, dostanou místo toho typický 3denní aprepitant (125 mg po 1. den a 80 mg po 2. a 3. den) nebo fosaprepitant 150 mg iv (podávaný více než 30 minut) pouze v den 1. (Volba režimu aprepitantu nebo fosaprepitantu bude na uvážení objednávajícího onkologa). Ondansetron a dexamethason budou podávány jako v cyklu 1. Kromě toho bude 3. den podáno 12 mg dexamethasonu.

Statistika a analýza: Výzkumníci vypočítají příslušné podíly a odpovídající 95% interval spolehlivosti. Asociace míry kontroly zvracení podle pohlaví a dalších sociodemografických a klinických kovariát bude zkoumána pomocí Chi-kvadrát testu, v případě malé velikosti vzorku bude použit Fisherův exaktní test. Podobná analýza bude provedena pro zkoumání sekundárních koncových bodů úplné kontroly, úplné kontroly zvracení a úplné kontroly nauzey v období akutního zvracení (prvních 24 hodin po chemoterapii), období odloženého zvracení (24 - 120 hodin po chemoterapii) a v kontrolním období. ve druhém cyklu chemoterapie.

Zdůvodnění velikosti vzorku: Zkoušející předpokládají, že během jednoho roku po schválení protokolu naberou celkem 50 pacientů, na základě předchozích zkušeností s používáním karboplatiny předpokládají, že přibližně 60 % budou ženy. Vyšetřovatelé konzervativně předpokládají 70% míru úplné kontroly na základě předchozí literatury (tj. 62% míru úplné kontroly u žen a 82% míru úplné kontroly u mužů). Pro vyhodnocení přiměřenosti velikosti vzorku (tj. počet pozorovaných kontrol zvracení), byla vypočítána přesnost měřená šířkou 95% CI, se kterou lze odhadnout podíl míry kontroly zvracení. Šířka 95% CI nebude větší než 26,7% (tj. +/-spodní a horní hranice míry úplné kontroly bude 55,4 % až 82,1 %) s navrhovanou velikostí vzorku založenou na přesném vzorci Clopper-Pearson.

Rada pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB) bude primární skupinou pro monitorování dat a bezpečnost. Informace požadované ve zprávách tohoto výboru budou zahrnovat 1) souhrny akruálních sazeb a modelů; 2) informace o všech nežádoucích událostech a porušení protokolu; a 3) výsledky účinnosti v době každého setkání DSMB, které nebudou vyšetřovatelům k dispozici. Všimněte si, že pro tuto studii není specifikována žádná prozatímní analýza. Tento výbor se bude scházet minimálně jednou ročně. Většina členů nebude z žádné ze studijních institucí a žádný člen nebude nijak zapojen do studia. Členy budou minimálně: statistik, lékařský onkolog a výzkumná onkologická sestra.