Lavdosis aprepitant til patienter, der får carboplatin

Den vigtigste forudsigende faktor for udviklingen af ​​CINV er det emetiske potentiale af et givet kemoterapeutisk middel. Carboplatin forårsager både akut og forsinket emesis. Retningslinjegrupper har typisk klassificeret dette middel som moderat emetisk (MEC); dens risiko for at fremkalde opkastning er dog i det øvre område af denne klassifikation og grænser til meget opkastning. Anbefalingen til forebyggelse har været brugen af ​​et regime med to lægemidler (en 5-hydroxytryptamin-receptorantagonist (5-HT3RA) plus dexamethason). De nylige randomiserede undersøgelser har vist, at patienter, der kun får et 2-lægemiddelregime, har omkring 50 % sandsynlighed for opkastning, hvis de er kvinder, og omkring 30 % sandsynlighed for opkastninger, hvis de er mænd. Der blev rapporteret væsentlige forbedringer, når en neurokinin-1-receptorantagonist (NK1RA) aprepitant blev tilføjet. Denne forbedring er af samme størrelsesorden som den, der ses hos patienter, der får cisplatin. Lignende forbedringer blev også set i et forsøg, hvor NK1RA-antiemetika var rolapitant snarere end aprepitant. Tanioka- og Yahata-undersøgelserne blev udelukkende udført på patienter med GYN-maligniteter, og det er ikke overraskende, at kontrolraterne er lavere i disse alle kvindegrupper.

Den mest almindeligt anvendte NK1RA, aprepitant, gives generelt over 3 dage. De fleste undersøgelser indikerer, at denne klasse af midler giver lignende resultater, når de gives på kun én dag eller over flere dage. Nylige undersøgelser udført af Roila sammenlignede virkningen af ​​aprepitant på dag 1 ved en lav dosis (125 mg) versus den fulde tre-dages behandling på i alt 285 mg hos patienter, der fik enten cisplatin eller kombinationen af ​​antracykliner plus cyclophosphamid (AC). I begge undersøgelser havde de patienter, der tilfældigt blev tildelt kun én dag med lavere dosis aprepitant, kontrol over emesis svarende til dem, der fik flere dage. I begge disse forsøg modtog patienter, der blev tildelt enkeltdags aprepitantarmen, også yderligere antiemetika på dag 2 og 3. Nylige undersøgelser har dog ikke vist en fordel for at fortsætte med dexamethason efter dag 1 hos patienter, der modtager AC (14) eller hos dem, der får cisplatin. Derudover indikerede en meta-analyse, at så længe dexamethason gives på dag 1, er der ingen fordel ved at tilføje en serotoninantagonist (såsom ondansetron) efter dag 1, og ondansetron har vist sig at ligne metoclopramid i den forsinkede emesis fase. I lighed med undersøgelser udført af Roila, viste Grunberg og kolleger non-inferioritet af enkeltdosis intravenøs (IV) fosaprepitant (en phosphoryleret analog af aprepitant, der hurtigt omdannes til aprepitant efter IV administration) i et randomiseret studie af patienter, der fik cisplatin kemoterapi. Fosaprepitant 115 mg IV er blevet godkendt som et alternativ til den orale aprepitantdosis på 125 mg på dag 1 af en 3-dages behandling.

Der er meget få data vedrørende effektiviteten af ​​fortsatte steroider efter dag 1 hos patienter, der får carboplatin. Nylige forsøg viser ikke fordele ved at fortsætte dexamethason efter dagen med kemoterapi. Aapro og kolleger i et forsøg med 300 patienter viste, at dexamethason i kombination med en 5-HT3RA på dag 1 gav lignende CINV-beskyttelse som en flerdages dexamethason. Tilsvarende viste en japansk undersøgelse ingen forskel i antiemetisk effekt af en enkelt-dags dexamethason-kur sammenlignet med en 3-dages dexamethason-kur; dog fandt 1-dags-kuren signifikante reduktioner i steroidinducerede bivirkninger. Derudover viste et stort multinationalt forsøg med patienter, der fik AC kemoterapi, at en enkelt dosis dexamethason på dag 1 sammen med en enkelt dag med NEPA (kombination af 5-HT3RA palonosetron med NK1RA netupitant) tilbyder praktisk enkeltdagsprofylakse for både akutte og forsinkede CINV.

Retningslinjegrupper er nu begyndt at anbefale et forebyggende antiemetisk regime med 3 midler til patienter, der får carboplatin, baseret på beviserne fra undersøgelserne diskuteret ovenfor. Det er dog ikke alle retningslinjegrupper, der endnu har fremsat denne anbefaling. Hvis det kan påvises, at en billigere, mere bekvem (1-gangs administration) og potentielt sikrere behandling fungerer på samme måde for patienter, der får carboplatin, som for dem, der får cisplatin eller AC kemoterapi, og på samme måde som dem, der får 3 dage af aprepitant med carboplatin i de seneste randomiserede undersøgelser, kan en ny standard blive etableret.

Mål. Primær: For at bestemme hos patienter, der får deres første cyklus af carboplatin-baseret kemoterapi, den fuldstændige kontrolhastighed af emesis (akut og forsinket; ingen opkastning og ingen brug af redningsmedicin) med tilsætning af én dosis af den orale aprepitant eller intravenøs fosaprepitant til en kombination af oral dexamethason + en oral 5-HT3RA (ondansetron).

Sekundær: At estimere kontrolfrekvensen i den anden cyklus af denne kemoterapi hos de patienter, der accepterer at blive vurderet i den efterfølgende kemoterapicyklus.

Metoder. CINV vil blive vurderet ved at bruge det validerede MASCC Antisemitism Tool (MAT), som effektivt evaluerer forekomsten af ​​opkastning og sværhedsgraden af ​​kvalme og opkastning i de akutte og forsinkede emesisperioder. Patienter vil blive indskrevet på Montefiore Medical Center og på Jacobi Medical Center. Patienterne vil blive bedt om at underskrive en informeret samtykkeerklæring. Patienterne vil blive ringet op på dag 2 og 5 for at minde om udfyldelse af skemaet, og vil returnere MAT-skemaet ved deres næste ambulante besøg (eller umiddelbart efter udfyldelse, hvis patienten er indlagt). Samtykkeskemaer vil derefter blive opbevaret på et klinisk forsøgscenter i en fil. Caserapportformularer blev udviklet til at indfange data, der er relevante for forskning.

Administration af antiemetisk medicin. Alvorlige bivirkninger forventes ikke, da en lavere dosis og hyppighed af FDA godkendte lægemidler vil blive givet. De kan fås eller udleveres enten af ​​Jacobi Medical Center eller Montefiore Medical Centers apoteker, eller aprepitant kan fås på recept fra et eksternt apotek. Hvis aprepitant fås på et eksternt apotek, vil patienten medbringe midlet til deres kemoterapiaftale; al administration af NK1RA-lægemidler vil blive observeret direkte. Anvendelsen af ​​enten aprepitant eller fosaprepitant vil være helt op til den bestillende onkolog, da begge midler er ækvivalente. Ideelt set vil alle lægemidler blive givet umiddelbart før (inden for 5 minutter) kemoterapi; men hvis der opstår en forsinkelse på op til 2 timer mellem antiemetika og kemoterapi, vil dette være tilladt, og der vil ikke være behov for yderligere dosering. Tidspunktet for administration af NK1RA i forhold til kemoterapien vil blive registreret.

Alle patienter vil få 125 mg aprepitant oralt eller 115 mg IV fosaprepitant før den første cyklus af carboplatin-baseret kemoterapi.

Antiemetiske lægemiddeldoser og skemaer (samme doser i alle alders- og kønsgrupper). Aprepitant eller Fosaprepitant: 125 mg Aprepitant oralt umiddelbart før kemoterapi. Hvis fosaprepitant gives i stedet, vil det blive administreret umiddelbart før kemoterapi ved 115 mg IV (over 20 minutter). Indgivelsesstedet for fosaprepitanten vil blive noteret og vil blive evalueret for mulig venøs irritation.

Dexamethason: 20 mg oralt umiddelbart før kemoterapi. Ondansetron: 16 mg oralt umiddelbart før kemoterapien.

Patienter, der accepterer at blive fulgt i anden cyklus, vurderes på samme måde. Under opfølgningsbesøget efter den første cyklus vil patienter i undersøgelsen blive spurgt, om de ønsker at fortsætte med at deltage i deres anden kemoterapicyklus (i betragtning af at de stadig er berettigede). Patienterne skal ikke underskrive et særskilt samtykke, men skal afgive deres mundtlige bekræftelse, som vil blive noteret i sagsrapporten. Doseringen og timingen af ​​antiemetika kan ændre sig i henhold til resultaterne i den første cyklus og andre demografiske karakteristika som følger:

Kvindelige patienter:

• Hvis der ikke var nogen opkastning i den første cyklus, og antiemetika var godt tolereret, vil alle antiemetika blive givet identisk med cyklus 1.
• Hvis der blev oplevet opkastning i den første cyklus, vil patienterne i stedet få den typiske 3-dages aprepitant (125 mg po dag 1 og 80 mg po dag 2 og 3) eller fosaprepitant 150 mg IV (givet over 30 minutter) på dagen kun 1. (Valget af aprepitant- eller fosaprepitant-kur vil være efter den bestillende onkologens skøn). Ondansetron og dexamethason vil blive givet som i cyklus 1. Derudover vil der blive givet 12 mg dexamethason på dag 3

Mandlige patienter:

• For personer i alderen 50 år eller ældre, hvis der ikke var opkastning under den første cyklus, og antiemetika var godt tolereret, vil alle antiemetika blive givet identisk med cyklus 1, bortset fra at aprepitant-dosis vil blive reduceret til én 80 mg oral administration på dag 1. Hvis fosaprepitant anvendes, vil det blive givet i en samlet dosis på 75 mg over 15 minutter. Alt vil blive givet umiddelbart før kemoterapi. Ondansetron og dexamethason vil blive givet som ved cyklus 1.
• For personer under 50 år, hvis der ikke var nogen opkastning i den første cyklus, og antiemetika var godt tolereret, vil alle antiemetika blive givet identisk med cycle1.
• Mandlige patienter i alle aldre, hvis de oplevede opkastning i den første cyklus, vil i stedet modtage den typiske 3-dages aprepitant (125 mg po dag 1 og 80 mg po dag 2 og 3) eller fosaprepitant 150 mg IV (givet over 30 minutter) kun på dag 1. (Valget af aprepitant- eller fosaprepitant-kur vil være efter den bestillende onkologens skøn). Ondansetron og dexamethason vil blive givet som på cyklus 1. Derudover vil der blive givet 12 mg dexamethason på dag 3.

Statistik og analyse: Efterforskerne vil beregne de relevante proportioner og tilsvarende 95 % konfidensinterval. Sammenhængen af ​​emesis kontrol rate efter køn og andre socio-demografiske og kliniske kovariater vil blive undersøgt ved hjælp af Chi-square test, i tilfælde af lille stikprøvestørrelse vil Fishers eksakte test blive brugt. Lignende analyse vil blive udført for at undersøge de sekundære endepunkter for fuldstændig kontrol, fuldstændig opkastningskontrol og fuldstændig kvalmekontrol i den akutte opkastningsperiode (første 24 timer efter kemoterapi), forsinket emesisperiode (24 - 120 timers periode efter kemoterapi) og i kontrollen i anden cyklus af kemoterapi.

Begrundelse for stikprøvestørrelse: Efterforskerne forventer at rekruttere i alt 50 patienter over et år efter protokolgodkendelse. Ud fra tidligere erfaringer med brug af carboplatin forventer efterforskerne at ca. 60 % vil være kvinder. Forskerne fremskriver konservativt en 70 % komplet kontrolrate baseret på tidligere litteratur (dvs. en 62 % komplet kontrolrate hos kvinder og en 82 % komplet kontrolrate hos mænd). For at evaluere tilstrækkeligheden af ​​stikprøvestørrelsen (dvs. antal observerede emesiskontrol), blev præcisionen beregnet som målt ved bredden af ​​95 % CI, med hvilken andelen af ​​emesiskontrolhastigheden kan estimeres. Bredden af ​​95 % CI vil ikke være større end 26,7 % (dvs. +/-den nedre og øvre grænse for fuldstændig kontrolrate vil være 55,4 % til 82,1 %) med den foreslåede prøvestørrelse baseret på den nøjagtige Clopper-Pearson formel.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) vil være den primære dataovervågnings- og sikkerhedsgruppe. Oplysninger, der kræves i rapporter fra dette udvalg, vil omfatte 1) oversigter over periodiseringssatser og mønstre; 2) oplysninger om alle uønskede hændelser og protokolbrud; og 3) effektivitetsresultater på tidspunktet for hvert DSMB-møde, som ikke vil være tilgængelige for efterforskerne. Bemærk, der er ingen foreløbig analyse specificeret for dette forsøg. Dette udvalg mødes mindst en gang om året. Flertallet af medlemmerne vil ikke være fra nogen af ​​studieinstitutionerne, og intet medlem vil på nogen måde være involveret i undersøgelsen. Medlemskab vil som minimum omfatte: en statistiker, en medicinsk onkolog og en forskningsonkologisk sygeplejerske.