Aprepitant en dosis bajas para pacientes que reciben carboplatino

El principal factor predictivo para el desarrollo de CINV es el potencial emético de un agente quimioterapéutico dado. El carboplatino causa emesis aguda y tardía. Los grupos de directrices generalmente han clasificado este agente como moderadamente emético (MEC); sin embargo, su riesgo de inducir el vómito se encuentra en el rango superior de esta clasificación y bordea lo altamente emético. La recomendación para la prevención ha sido el uso de un régimen de dos fármacos (un antagonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT3RA) más dexametasona). Los estudios aleatorizados recientes han demostrado que los pacientes que reciben solo un régimen de 2 medicamentos tienen una probabilidad de emesis de alrededor del 50 % si son mujeres, y una probabilidad de emesis de alrededor del 30 % si son hombres. Se informaron mejoras importantes cuando se agregó aprepitant, un antagonista del receptor de neuroquinina-1 (NK1RA). Esta mejora es de una magnitud similar a la observada en pacientes que reciben cisplatino. También se observaron mejoras similares en un ensayo en el que el antiemético NK1RA era rolapitant en lugar de aprepitant. Los estudios de Tanioka y Yahata se realizaron en su totalidad en pacientes con neoplasias malignas ginecológicas y no sorprende que las tasas de control sean más bajas en todos estos grupos de mujeres.

El NK1RA más utilizado, aprepitant, generalmente se administra durante 3 días. La mayoría de los estudios indican que esta clase de agente brinda resultados similares cuando se administra en un solo día o durante varios días. Estudios recientes realizados por Roila compararon la eficacia de aprepitant el día 1 a una dosis baja (125 mg) versus el régimen completo de tres días con un total de 285 mg en pacientes que recibieron cisplatino o la combinación de antraciclinas más ciclofosfamida (AC). En ambos estudios, los pacientes asignados al azar a solo un día de dosis más baja de aprepitant tuvieron un control de la emesis igual que los que recibieron varios días. En ambos ensayos, los pacientes asignados al grupo de aprepitant de un solo día también recibieron antieméticos adicionales los días 2 y 3. Sin embargo, estudios recientes no han podido mostrar una ventaja para continuar con la dexametasona después del día 1 en pacientes que reciben AC (14) o en aquellos que reciben cisplatino. Además, un metanálisis indicó que siempre que se administre dexametasona el día 1, no hay ninguna ventaja en agregar un antagonista de la serotonina (como ondansetrón) después del día 1, y se ha demostrado que el ondansetrón es similar a la metoclopramida en la emesis tardía. fase. De manera similar a los estudios realizados por Roila, Grunberg y sus colegas demostraron la no inferioridad de una dosis única intravenosa (IV) de fosaprepitant (un análogo fosforilado de aprepitant que se convierte rápidamente en aprepitant después de la administración IV) en un estudio aleatorizado de pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino. Se aprobó fosaprepitant 115 mg IV como una alternativa a la dosis oral de 125 mg de aprepitant el día 1 de un régimen de 3 días.

Hay muy pocos datos sobre la eficacia de los esteroides continuados después del día 1 en pacientes que reciben carboplatino. Ensayos recientes no muestran beneficios por continuar con la dexametasona después del día de la quimioterapia. Aapro y sus colegas en un ensayo de 300 pacientes, demostraron que la dexametasona en combinación con un 5-HT3RA en el día 1 brindaba una protección NVI similar a la dexametasona de varios días. De manera similar, un estudio japonés no mostró diferencias en la eficacia antiemética de un régimen de dexametasona de un solo día cuando se comparó prospectivamente con un régimen de dexametasona de 3 días; sin embargo, el régimen de 1 día encontró reducciones significativas en los efectos secundarios inducidos por esteroides. Además, un gran ensayo multinacional en pacientes que recibieron quimioterapia AC mostró que una sola dosis de dexametasona el día 1 junto con un solo día de NEPA (combinación de 5-HT3RA palonosetron con NK1RA netupitant) ofrece una profilaxis conveniente de un solo día para la enfermedad aguda y tardía. CINV.

Los grupos de directrices ahora están comenzando a recomendar un régimen antiemético preventivo de 3 agentes para pacientes que reciben carboplatino, según la evidencia de los estudios discutidos anteriormente. Sin embargo, no todos los grupos de directrices han hecho aún esta recomendación. Si se puede demostrar que un régimen menos costoso, más conveniente (administración única) y potencialmente más seguro funciona de la misma manera para los pacientes que reciben carboplatino que para los que reciben cisplatino o quimioterapia AC, y de manera similar a los que reciben 3 días de aprepitant con carboplatino en los ensayos aleatorios recientes, se puede establecer un nuevo estándar.

Objetivos. Primario: determinar en pacientes que reciben su primer ciclo de quimioterapia basada en carboplatino, la tasa de control completo de la emesis (aguda y tardía; sin vómitos y sin uso de medicamentos de rescate) con la adición de una dosis de aprepitant oral o fosaprepitant intravenoso a una combinación de dexametasona oral + un 5-HT3RA oral (ondansetrón).

Secundario: Para estimar la tasa de control en el segundo ciclo de esta quimioterapia en aquellos pacientes que aceptaron ser evaluados en el siguiente ciclo de quimioterapia.

Métodos. CINV se evaluará mediante el uso de la Herramienta de antisemitismo (MAT) de MASCC validada, que evalúa de manera eficiente la incidencia de vómitos y la gravedad de las náuseas y los vómitos en los períodos de emesis aguda y retardada. Los pacientes se inscribirán en el Centro Médico Montefiore y en el Centro Médico Jacobi. Se pedirá a los pacientes que firmen un formulario de consentimiento informado. Se llamará a los pacientes los días 2 y 5 para recordarles que completaron el formulario, y devolverán el formulario MAT en su próxima visita ambulatoria (o inmediatamente después de completarlo si el paciente está hospitalizado). Los formularios de consentimiento se mantendrán en un archivo en un centro de ensayos clínicos. Se desarrollaron formularios de informes de casos para capturar datos relevantes para la investigación.

Administración de medicamentos antieméticos. No se esperan eventos adversos graves ya que se administrará una dosis y una frecuencia más bajas de los medicamentos aprobados por la FDA. Se pueden obtener o dispensar en las farmacias del Centro Médico Jacobi o del Centro Médico Montefiore, o se puede obtener aprepitant con receta en una farmacia externa. Si se obtiene aprepitant en una farmacia externa, el paciente traerá el agente a su cita de quimioterapia; toda la administración de fármacos NK1RA se observará directamente. El uso de aprepitant o fosaprepitant será enteramente a elección del oncólogo solicitante, ya que ambos agentes son equivalentes. Idealmente, todos los medicamentos se administrarán inmediatamente antes (dentro de los 5 minutos) de la quimioterapia; sin embargo, si se produce un retraso de hasta 2 horas entre los antieméticos y la quimioterapia, se permitirá y no será necesaria una dosificación adicional. Se registrará el tiempo de administración del NK1RA en relación con la quimioterapia.

Todos los pacientes recibirán 125 mg de aprepitant por vía oral o 115 mg IV de fosaprepitant antes del primer ciclo de quimioterapia basada en carboplatino.

Dosis y esquemas de fármacos antieméticos (mismas dosis en todos los grupos de edad y género). Aprepitant o Fosaprepitant: 125 mg de Aprepitant por vía oral inmediatamente antes de la quimioterapia. Si en su lugar se administra fosaprepitant, se administrará inmediatamente antes de la quimioterapia a 115 mg IV (durante 20 min). Se anotará el sitio de administración del fosaprepitant y se evaluará por posible irritación venosa.

Dexametasona: 20 mg por vía oral inmediatamente antes de la quimioterapia. Ondansetrón: 16 mg por vía oral, inmediatamente antes de la quimioterapia.

Los pacientes que acepten ser seguidos en el segundo ciclo serán evaluados de la misma manera. Durante la visita de seguimiento después del primer ciclo, se preguntará a los pacientes del estudio si desean continuar participando durante su segundo ciclo de quimioterapia (dado que todavía son elegibles). Los pacientes no necesitarán firmar un consentimiento por separado, pero deberán dar su afirmación verbal, que se anotará en el formulario de informe del caso. La dosificación y el momento de administración de los antieméticos pueden cambiar de acuerdo con los resultados del primer ciclo y otras características demográficas, de la siguiente manera:

Pacientes mujeres:

• Si no hubo vómitos en el primer ciclo y los antieméticos fueron bien tolerados, todos los antieméticos se administrarán de manera idéntica al ciclo 1.
• Si se experimentaron vómitos en el primer ciclo, los pacientes recibirán el aprepitant típico de 3 días (125 mg po el día 1 y 80 mg po los días 2 y 3) o fosaprepitant 150 mg IV (administrado durante 30 minutos) el día Solo 1. (La elección del régimen de aprepitant o fosaprepitant quedará a criterio del oncólogo solicitante). Ondansetrón y dexametasona se administrarán como en el ciclo 1. Además, se administrarán 12 mg de dexametasona el día 3.

Pacientes masculinos:

• Para los mayores de 50 años, si no hubo vómitos con el primer ciclo y los antieméticos fueron bien tolerados, todos los antieméticos se administrarán de manera idéntica al ciclo 1, excepto que la dosis de aprepitant se reducirá a una administración oral de 80 mg el día 1. Si se utiliza fosaprepitant, se administrará a una dosis total de 75 mg durante 15 minutos. Todos se administrarán inmediatamente antes de la quimioterapia. El ondansetrón y la dexametasona se administrarán como en el ciclo 1.
• Para los menores de 50 años, si no hubo vómitos en el primer ciclo y los antieméticos fueron bien tolerados, todos los antieméticos se administrarán de manera idéntica al ciclo 1.
• Los pacientes varones de cualquier edad, si experimentaron vómitos en el primer ciclo, recibirán en su lugar el aprepitant típico de 3 días (125 mg po el día 1 y 80 mg po los días 2 y 3), o fosaprepitant 150 mg IV (administrado durante 30 minutos) solo el día 1. (La elección del régimen de aprepitant o fosaprepitant quedará a criterio del oncólogo solicitante). El ondansetrón y la dexametasona se administrarán como en el ciclo 1. Además, se administrarán 12 mg de dexametasona el día 3.

Estadísticas y análisis: los investigadores calcularán las proporciones relevantes y el correspondiente intervalo de confianza del 95 %. La asociación de la tasa de control de la emesis por género y otras covariables clínicas y sociodemográficas se examinará mediante la prueba de chi-cuadrado; en caso de tamaño de muestra pequeño, se utilizará la prueba exacta de Fisher. Se realizará un análisis similar para examinar los criterios de valoración secundarios de control completo, control completo de la emesis y control completo de las náuseas en el período de emesis aguda (primeras 24 horas después de la quimioterapia), período de emesis retardada (período de 24 a 120 horas después de la quimioterapia) y en el período de control en el segundo ciclo de quimioterapia.

Justificación del tamaño de la muestra: los investigadores anticipan reclutar un total de 50 pacientes durante un año después de la aprobación del protocolo; según la experiencia previa con el uso de carboplatino, los investigadores esperan que aproximadamente el 60 % sean mujeres. Los investigadores proyectan de manera conservadora una tasa de control completo del 70 % según la literatura anterior (es decir, una tasa de control completo del 62 % en mujeres y una tasa de control completo del 82 % en hombres). Para evaluar la idoneidad del tamaño de la muestra (es decir, número de control de emesis observado), se calculó la precisión, medida por el ancho del IC del 95%, con el cual se puede estimar la proporción de tasa de control de emesis. El ancho del IC del 95 % no será superior al 26,7 % (es decir, +/- el límite inferior y superior de la tasa de control total será del 55,4% al 82,1%) con el tamaño de muestra propuesto basado en la fórmula exacta de Clopper-Pearson.

La Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB) será el principal grupo de monitoreo y seguridad de datos. La información requerida en los informes de este comité incluirá 1) resúmenes de tasas y patrones de acumulación; 2) información sobre todos los eventos adversos y violaciones del protocolo; y 3) los resultados de eficacia en el momento de cada reunión del DSMB, que no estarán disponibles para los investigadores. Tenga en cuenta que no hay un análisis intermedio especificado para este ensayo. Este comité se reunirá por lo menos una vez al año. La mayoría de los miembros no serán de ninguna de las instituciones de estudio, y ningún miembro estará involucrado de ninguna manera con el estudio. La membresía incluirá como mínimo: un estadístico, un médico oncólogo y una enfermera de oncología de investigación.