Niedrig dosiertes Aprepitant für Patienten, die Carboplatin erhalten

Der wichtigste prädiktive Faktor für die Entwicklung von CINV ist das emetische Potenzial eines gegebenen Chemotherapeutikums. Carboplatin verursacht sowohl akutes als auch verzögertes Erbrechen. Richtliniengruppen haben dieses Mittel typischerweise als mäßig emetisch (MEC) eingestuft; sein Erbrechen auslösendes Risiko liegt jedoch im oberen Bereich dieser Einstufung und grenzt an starkes Brechreiz. Die Empfehlung zur Vorbeugung war die Anwendung eines Zwei-Drogen-Regimes (ein 5-Hydroxytryptamin-Rezeptorantagonist (5-HT3RA) plus Dexamethason). Die jüngsten randomisierten Studien haben gezeigt, dass Patienten, denen nur ein 2-Arzneimittel-Schema verabreicht wurde, bei Frauen eine Wahrscheinlichkeit von etwa 50 % und bei Männern eine Wahrscheinlichkeit von etwa 30 % für Erbrechen haben. Größere Verbesserungen wurden berichtet, als ein Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist (NK1RA) Aprepitant hinzugefügt wurde. Diese Verbesserung ist von ähnlicher Größenordnung wie bei Patienten, die Cisplatin erhalten. Ähnliche Verbesserungen wurden auch in einer Studie beobachtet, in der das NK1RA-Antiemetikum eher Rolapitant als Aprepitant war. Die Tanioka- und Yahata-Studien wurden ausschließlich bei Patienten mit GYN-Malignomen durchgeführt, und es ist nicht überraschend, dass die Kontrollraten in allen weiblichen Gruppen niedriger sind.

Das am häufigsten verwendete NK1RA, Aprepitant, wird im Allgemeinen über 3 Tage verabreicht. Die meisten Studien weisen darauf hin, dass diese Wirkstoffklasse ähnliche Ergebnisse liefert, wenn sie an nur einem Tag oder über mehrere Tage verabreicht wird. Kürzlich von Roila durchgeführte Studien verglichen die Wirksamkeit von Aprepitant an Tag 1 in einer niedrigen Dosis (125 mg) mit der vollständigen dreitägigen Behandlung mit insgesamt 285 mg bei Patienten, die entweder Cisplatin oder die Kombination von Anthrazyklinen plus Cyclophosphamid (AC) erhielten. In beiden Studien hatten die Patienten, die nach dem Zufallsprinzip nur einen Tag mit einer niedrigeren Aprepitant-Dosis erhielten, die gleiche Kontrolle über das Erbrechen wie die Patienten, die mehrere Tage erhielten. In beiden Studien erhielten Patienten, die dem eintägigen Aprepitant-Arm zugeordnet waren, an den Tagen 2 und 3 zusätzliche Antiemetika. Jüngste Studien konnten jedoch keinen Vorteil für die Fortsetzung der Behandlung mit Dexamethason nach Tag 1 bei Patienten zeigen, die AC (14) oder Cisplatin erhielten. Darüber hinaus zeigte eine Metaanalyse, dass, solange Dexamethason an Tag 1 verabreicht wird, es keinen Vorteil bringt, einen Serotonin-Antagonisten (wie Ondansetron) nach Tag 1 hinzuzufügen, und Ondansetron hat sich bei verzögertem Erbrechen als ähnlich wie Metoclopramid erwiesen Phase. Ähnlich wie die von Roila durchgeführten Studien zeigten Grunberg und Kollegen in einer randomisierten Studie an Patienten, die eine Cisplatin-Chemotherapie erhielten, die Nichtunterlegenheit von intravenösem (i.v.) Fosaprepitant in Einzeldosis (einem phosphorylierten Analogon von Aprepitant, das nach i.v.-Gabe schnell in Aprepitant umgewandelt wird). Fosaprepitant 115 mg i.v. wurde als Alternative zur oralen Aprepitant-Dosis von 125 mg an Tag 1 einer 3-tägigen Behandlung zugelassen.

Es liegen nur sehr wenige Daten zur Wirksamkeit einer fortgesetzten Steroidbehandlung nach Tag 1 bei Patienten vor, die Carboplatin erhalten. Jüngste Studien konnten keinen Nutzen für die Fortsetzung der Behandlung mit Dexamethason nach dem Tag der Chemotherapie zeigen. Aapro und Kollegen zeigten in einer Studie mit 300 Patienten, dass Dexamethason in Kombination mit einem 5-HT3RA an Tag 1 einen ähnlichen CINV-Schutz wie ein mehrtägiges Dexamethason bietet. In ähnlicher Weise zeigte eine japanische Studie keinen Unterschied in der antiemetischen Wirksamkeit einer eintägigen Dexamethason-Behandlung im prospektiven Vergleich mit einer 3-tägigen Dexamethason-Behandlung; das 1-Tages-Regime zeigte jedoch eine signifikante Verringerung der durch Steroide induzierten Nebenwirkungen. Darüber hinaus zeigte eine große multinationale Studie an Patienten, die eine AC-Chemotherapie erhielten, dass eine Einzeldosis Dexamethason an Tag 1 zusammen mit einem einzigen Tag NEPA (Kombination von 5-HT3RA-Palonosetron mit NK1RA-Netupitant) eine bequeme eintägige Prophylaxe sowohl für akute als auch verzögerte Behandlungen bietet CINV.

Basierend auf den Erkenntnissen aus den oben diskutierten Studien beginnen Leitliniengruppen jetzt damit, für Patienten, die Carboplatin erhalten, ein präventives Antiemetika-Regime mit drei Wirkstoffen zu empfehlen. Allerdings haben noch nicht alle Leitliniengruppen diese Empfehlung ausgesprochen. Wenn gezeigt werden kann, dass ein kostengünstigeres, bequemeres (einmalige Verabreichung) und potenziell sichereres Regime bei Patienten, die Carboplatin erhalten, genauso wirkt wie bei Patienten, die Cisplatin oder AC-Chemotherapie erhalten, und ähnlich wie bei Patienten, die 3 Tage erhalten von Aprepitant mit Carboplatin in den jüngsten randomisierten Studien könnte ein neuer Standard etabliert werden.

Ziele. Primär: Um bei Patienten, die ihren ersten Zyklus einer Carboplatin-basierten Chemotherapie erhalten, die vollständige Kontrollrate des Erbrechens (akut und verzögert; kein Erbrechen und keine Anwendung von Notfallmedikamenten) durch die Zugabe einer Dosis von oralem Aprepitant oder intravenösem Fosaprepitant zu bestimmen eine Kombination aus oralem Dexamethason + einem oralen 5-HT3RA (Ondansetron).

Sekundär: Schätzung der Kontrollrate im zweiten Zyklus dieser Chemotherapie bei den Patienten, die einer Untersuchung im nachfolgenden Chemotherapiezyklus zustimmen.

Methoden. CINV wird mithilfe des validierten MASCC Antisemitism Tool (MAT) bewertet, das das Auftreten von Erbrechen und die Schwere von Übelkeit und Erbrechen in akuten und verzögerten Erbrechensperioden effizient bewertet. Die Patienten werden im Montefiore Medical Center und im Jacobi Medical Center aufgenommen. Die Patienten werden gebeten, eine Einverständniserklärung zu unterschreiben. Die Patienten werden am 2. und 5. Tag angerufen, um an das Ausfüllen des Formulars zu erinnern, und senden das MAT-Formular bei ihrem nächsten ambulanten Besuch (oder unmittelbar nach dem Ausfüllen, wenn der Patient stationär ist) zurück. Einwilligungsformulare werden dann in einem Zentrum für klinische Studien in einer Akte aufbewahrt. Fallberichtsformulare wurden entwickelt, um forschungsrelevante Daten zu erfassen.

Verabreichung von Antiemetika. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sind nicht zu erwarten, da von der FDA zugelassene Medikamente in geringerer Dosis und Häufigkeit verabreicht werden. Sie können entweder in den Apotheken des Jacobi Medical Center oder des Montefiore Medical Center erworben oder ausgegeben werden, oder Aprepitant kann auf Rezept von einer externen Apotheke bezogen werden. Wenn Aprepitant in einer externen Apotheke erhältlich ist, bringt der Patient das Mittel zu seinem Chemotherapietermin mit; Alle NK1RA-Medikamentenverabreichungen werden direkt beobachtet. Die Anwendung von entweder Aprepitant oder Fosaprepitant liegt ausschließlich im Ermessen des anordnenden Onkologen, da beide Wirkstoffe gleichwertig sind. Idealerweise werden alle Medikamente unmittelbar vor (innerhalb von 5 Minuten) der Chemotherapie verabreicht; Wenn jedoch zwischen Antiemetika und Chemotherapie eine Verzögerung von bis zu 2 Stunden auftritt, ist dies zulässig und es ist keine zusätzliche Dosierung erforderlich. Der Zeitpunkt der Verabreichung des NK1RA in Bezug auf die Chemotherapie wird aufgezeichnet.

Alle Patienten erhalten vor dem ersten Zyklus der Carboplatin-basierten Chemotherapie 125 mg Aprepitant oral oder 115 mg Fosaprepitant i.v.

Antiemetika-Dosen und -Zeitpläne (gleiche Dosen in allen Alters- und Geschlechtsgruppen). Aprepitant oder Fosaprepitant: 125 mg Aprepitant oral unmittelbar vor der Chemotherapie. Wenn stattdessen Fosaprepitant gegeben wird, wird es unmittelbar vor der Chemotherapie mit 115 mg i.v. (über 20 Minuten) verabreicht. Die Verabreichungsstelle von Fosaprepitant wird notiert und auf mögliche Venenreizungen untersucht.

Dexamethason: 20 mg oral unmittelbar vor der Chemotherapie. Ondansetron: 16 mg oral unmittelbar vor der Chemotherapie.

Patienten, die einer Nachbeobachtung im zweiten Zyklus zustimmen, werden auf die gleiche Weise beurteilt. Während des Nachsorgebesuchs nach dem ersten Zyklus werden die Studienpatienten gefragt, ob sie die Teilnahme während ihres zweiten Chemotherapiezyklus fortsetzen möchten (vorausgesetzt, sie sind weiterhin geeignet). Die Patienten müssen keine separate Einwilligung unterschreiben, müssen jedoch ihre mündliche Bestätigung abgeben, die im Fallberichtsformular vermerkt wird. Die Dosierung und der Zeitpunkt der Antiemetika können sich je nach den Ergebnissen im ersten Zyklus und anderen demografischen Merkmalen wie folgt ändern:

Weibliche Patienten:

• Wenn im ersten Zyklus kein Erbrechen aufgetreten ist und die Antiemetika gut vertragen wurden, werden alle Antiemetika identisch mit Zyklus 1 verabreicht.
• Wenn im ersten Zyklus Erbrechen aufgetreten ist, erhalten die Patienten stattdessen das typische 3-tägige Aprepitant (125 mg p.o. an Tag 1 und 80 mg p.o. an den Tagen 2 und 3) oder Fosaprepitant 150 mg i.v. (verabreicht über 30 Minuten) am Tag 1 nur. (Die Wahl des Aprepitant- oder Fosaprepitant-Schemas liegt im Ermessen des anordnenden Onkologen). Ondansetron und Dexamethason werden wie in Zyklus 1 gegeben. Zusätzlich werden an Tag 3 12 mg Dexamethason verabreicht

Männliche Patienten:

• Bei Personen ab 50 Jahren werden, wenn im ersten Zyklus kein Erbrechen aufgetreten ist und die Antiemetika gut vertragen wurden, alle Antiemetika wie in Zyklus 1 verabreicht, mit der Ausnahme, dass die Aprepitant-Dosis auf eine orale Gabe von 80 mg am Tag 1 reduziert wird. Wenn Fosaprepitant angewendet wird, wird es in einer Gesamtdosis von 75 mg über 15 Minuten verabreicht. Alle werden unmittelbar vor der Chemotherapie verabreicht. Ondansetron und Dexamethason werden wie in Zyklus 1 verabreicht.
• Bei Personen unter 50 Jahren, wenn im ersten Zyklus kein Erbrechen aufgetreten ist und die Antiemetika gut vertragen wurden, werden alle Antiemetika identisch mit Zyklus 1 verabreicht.
• Männliche Patienten jeden Alters erhalten, wenn sie im ersten Zyklus Erbrechen hatten, stattdessen das typische 3-tägige Aprepitant (125 mg p.o. an Tag 1 und 80 mg p.o. an Tag 2 und 3) oder Fosaprepitant 150 mg i.v 30 Minuten) nur an Tag 1. (Die Wahl des Aprepitant- oder Fosaprepitant-Schemas liegt im Ermessen des anordnenden Onkologen). Ondansetron und Dexamethason werden wie in Zyklus 1 verabreicht. Zusätzlich werden an Tag 3 12 mg Dexamethason verabreicht.

Statistik und Analyse: Die Ermittler berechnen die relevanten Anteile und das entsprechende 95 %-Konfidenzintervall. Die Assoziation der Erbrechenskontrollrate nach Geschlecht und anderen soziodemografischen und klinischen Kovariaten wird mit dem Chi-Quadrat-Test untersucht, im Falle einer kleinen Stichprobengröße wird der exakte Fisher-Test verwendet. Eine ähnliche Analyse wird durchgeführt, um die sekundären Endpunkte der vollständigen Kontrolle, der vollständigen Kontrolle des Erbrechens und der vollständigen Kontrolle der Übelkeit in der Phase des akuten Erbrechens (erste 24 Stunden nach der Chemotherapie), der Phase des verzögerten Erbrechens (Zeitraum von 24 bis 120 Stunden nach der Chemotherapie) und in der Kontrolle zu untersuchen im zweiten Zyklus der Chemotherapie.

Begründung der Stichprobengröße: Die Prüfärzte gehen davon aus, dass sie über ein Jahr nach Genehmigung des Protokolls insgesamt 50 Patienten rekrutieren werden. Aufgrund früherer Erfahrungen mit der Anwendung von Carboplatin gehen die Prüfärzte davon aus, dass etwa 60 % Frauen sein werden. Die Forscher gehen konservativ von einer vollständigen Kontrollrate von 70 % aus, basierend auf früherer Literatur (d. h. eine vollständige Kontrollrate von 62 % bei Frauen und eine vollständige Kontrollrate von 82 % bei Männern). Um die Angemessenheit der Stichprobengröße zu bewerten (d. h. Anzahl der beobachteten Erbrechenskontrollen), wurde die Präzision berechnet, gemessen an der Breite des 95 %-KI, mit der der Anteil der Erbrechenkontrolle abgeschätzt werden kann. Die Breite des 95 %-KI beträgt nicht mehr als 26,7 % (d. h. +/- die untere und obere Grenze der vollständigen Kontrollrate liegt bei 55,4 % bis 82,1 %), wobei die vorgeschlagene Stichprobengröße auf der exakten Clopper-Pearson-Formel basiert.

Das Data and Safety Monitoring Board (DSMB) wird die primäre Datenüberwachungs- und Sicherheitsgruppe sein. Zu den in den Berichten dieses Ausschusses erforderlichen Informationen gehören 1) Zusammenfassungen der Abgrenzungsquoten und -muster; 2) Informationen zu allen unerwünschten Ereignissen und Protokollverstößen; und 3) Wirksamkeitsergebnisse zum Zeitpunkt jeder DSMB-Sitzung, die den Prüfärzten nicht zur Verfügung stehen. Beachten Sie, dass für diese Studie keine Zwischenanalyse angegeben ist. Dieser Ausschuss tritt mindestens einmal jährlich zusammen. Die Mehrheit der Mitglieder wird keiner der Studieneinrichtungen angehören, und kein Mitglied wird in irgendeiner Weise an der Studie beteiligt sein. Die Mitgliedschaft umfasst mindestens: einen Statistiker, einen medizinischen Onkologen und eine Forschungskrankenschwester für Onkologie.