Aprepitant a basso dosaggio per pazienti che ricevono carboplatino

Il principale fattore predittivo per lo sviluppo di CINV è il potenziale emetico di un dato agente chemioterapico. Il carboplatino provoca vomito sia acuto che ritardato. I gruppi di riferimento hanno tipicamente classificato questo agente come moderatamente emetico (MEC); tuttavia, il suo rischio di indurre il vomito è al limite superiore di questa classificazione e rasenta l'alto livello di emetismo. La raccomandazione per la prevenzione è stata l'uso di un regime a due farmaci (un antagonista del recettore della 5-idrossitriptamina (5-HT3RA) più desametasone). I recenti studi randomizzati hanno dimostrato che i pazienti a cui è stato somministrato solo un regime a 2 farmaci hanno una probabilità di vomito di circa il 50% se sono donne e una probabilità di vomito di circa il 30% se sono uomini. Sono stati riportati importanti miglioramenti quando è stato aggiunto un aprepitant antagonista del recettore della neurochinina-1 (NK1RA). Questo miglioramento è di entità simile a quello osservato nei pazienti trattati con cisplatino. Miglioramenti simili sono stati osservati anche in uno studio in cui l'antiemetico NK1RA era rolapitant piuttosto che aprepitant. Gli studi Tanioka e Yahata sono stati condotti interamente su pazienti con neoplasie ginecologiche e non sorprende che i tassi di controllo siano inferiori in questi gruppi di sole donne.

L'NK1RA più comunemente usato, aprepitant, viene generalmente somministrato nell'arco di 3 giorni. La maggior parte degli studi indica che questa classe di agenti fornisce risultati simili se somministrata in un solo giorno o per più giorni. Recenti studi condotti da Roila hanno confrontato l'efficacia di aprepitant al giorno 1 a basso dosaggio (125 mg) rispetto al regime completo di tre giorni per un totale di 285 mg in pazienti trattati con cisplatino o con la combinazione di antracicline più ciclofosfamide (AC). In entrambi gli studi, i pazienti assegnati in modo casuale a un solo giorno di aprepitant a dose inferiore avevano un controllo dell'emesi uguale a quelli che ricevevano più giorni. In entrambi questi studi, i pazienti assegnati al braccio con aprepitant in giornata singola hanno ricevuto anche antiemetici aggiuntivi nei giorni 2 e 3. Tuttavia, studi recenti non sono riusciti a dimostrare un vantaggio per la continuazione del desametasone dopo il giorno 1 nei pazienti trattati con AC (14) o in quelli trattati con cisplatino. Inoltre, una meta-analisi ha indicato che finché il desametasone viene somministrato il giorno 1, non vi è alcun vantaggio nell'aggiungere un antagonista della serotonina (come l'ondansetron) dopo il giorno 1 e l'ondansetron ha dimostrato di essere simile alla metoclopramide nell'emesi ritardata. fase. Analogamente agli studi condotti da Roila, Grunberg e colleghi hanno dimostrato la non inferiorità di fosaprepitant per via endovenosa (IV) monodose (un analogo fosforilato di aprepitant che viene rapidamente convertito in aprepitant dopo somministrazione IV) in uno studio randomizzato su pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino. Fosaprepitant 115 mg EV è stato approvato come alternativa alla dose orale di 125 mg di aprepitant il giorno 1 di un regime di 3 giorni.

Ci sono pochissimi dati riguardanti l'efficacia degli steroidi continuati dopo il giorno 1 nei pazienti trattati con carboplatino. Studi recenti non mostrano benefici per la continuazione del desametasone dopo il giorno della chemioterapia. Aapro e colleghi in uno studio su 300 pazienti, hanno dimostrato che il desametasone in combinazione con un 5-HT3RA il giorno 1 ha fornito una protezione CINV simile a un desametasone per più giorni. Allo stesso modo, uno studio giapponese non ha mostrato alcuna differenza nell'efficacia antiemetica di un regime di desametasone di un giorno rispetto a un regime di desametasone di 3 giorni in modo prospettico; tuttavia, il regime di 1 giorno ha riscontrato riduzioni significative degli effetti collaterali indotti dagli steroidi. Inoltre, un ampio studio multinazionale condotto su pazienti sottoposti a chemioterapia AC ha mostrato che una singola dose di desametasone il giorno 1 insieme a un solo giorno di NEPA (combinazione di 5-HT3RA palonosetron con NK1RA netupitant) offre una comoda profilassi di un solo giorno sia per l'acuto che per il ritardato CINV.

I gruppi di riferimento stanno ora iniziando a raccomandare un regime antiemetico preventivo a 3 agenti per i pazienti che ricevono carboplatino, sulla base delle prove degli studi sopra discussi. Tuttavia, non tutti i gruppi di linee guida hanno ancora formulato questa raccomandazione. Se si può dimostrare che un regime meno costoso, più conveniente (somministrazione singola) e potenzialmente più sicuro si comporta allo stesso modo per i pazienti che ricevono carboplatino come per quelli che ricevono cisplatino o chemioterapia AC, e in modo simile a quelli che ricevono 3 giorni di aprepitant con carboplatino nei recenti studi randomizzati, potrebbe essere stabilito un nuovo standard.

Obiettivi. Primario: per determinare nei pazienti che ricevono il loro primo ciclo di chemioterapia a base di carboplatino, il tasso di controllo completo dell'emesi (acuta e ritardata; nessun vomito e nessun uso di farmaci al bisogno) con l'aggiunta di una dose di aprepitant orale o fosaprepitant per via endovenosa a una combinazione di desametasone orale + un 5-HT3RA orale (ondansetron).

Secondario: stimare il tasso di controllo nel secondo ciclo di questa chemioterapia in quei pazienti che accettano di essere valutati nel successivo ciclo di chemioterapia.

Metodi. Il CINV sarà valutato utilizzando il MASCC Antisemitism Tool (MAT) convalidato, che valuta in modo efficiente l'incidenza del vomito e la gravità della nausea e del vomito nei periodi di emesi acuta e ritardata. I pazienti saranno arruolati presso il Montefiore Medical Center e presso il Jacobi Medical Center. Ai pazienti verrà chiesto di firmare un modulo di consenso informato. I pazienti saranno chiamati il ​​giorno 2 e 5 per ricordare il completamento del modulo e restituiranno il modulo MAT alla loro prossima visita ambulatoriale (o immediatamente dopo il completamento se il paziente è ricoverato). I moduli di consenso saranno quindi conservati presso un centro di sperimentazione clinica in un file. I moduli di case report sono stati sviluppati per acquisire dati rilevanti per la ricerca.

Somministrazione di farmaci antiemetici. Non sono previsti eventi avversi gravi poiché verranno somministrati una dose e una frequenza inferiori di farmaci approvati dalla FDA. Possono essere ottenuti o dispensati dal Jacobi Medical Center o dalle farmacie del Montefiore Medical Center, oppure l'aprepitant può essere ottenuto su prescrizione medica da una farmacia esterna. Se l'aprepitant viene ottenuto presso una farmacia esterna, il paziente porterà l'agente all'appuntamento per la chemioterapia; tutta la somministrazione di farmaci NK1RA sarà osservata direttamente. L'uso di aprepitant o fosaprepitant sarà interamente a scelta dell'oncologo ordinante, poiché entrambi gli agenti sono equivalenti. Idealmente tutti i farmaci verranno somministrati immediatamente prima (entro 5 minuti) della chemioterapia; tuttavia, se si verifica un ritardo fino a 2 ore tra gli antiemetici e la chemioterapia, ciò sarà consentito e non sarà necessario alcun dosaggio aggiuntivo. Verrà registrato il tempo di somministrazione dell'NK1RA in relazione alla chemioterapia.

Tutti i pazienti riceveranno 125 mg di aprepitant per via orale o 115 mg EV di fosaprepitant prima del primo ciclo di chemioterapia a base di carboplatino.

Dosi e schemi di farmaci antiemetici (stesse dosi in tutti i gruppi di età e sesso). Aprepitant o Fosaprepitant: 125 mg di Aprepitant per via orale immediatamente prima della chemioterapia. Se fosaprepitant somministrato invece, sarà somministrato immediatamente prima della chemioterapia a 115 mg EV (oltre 20 min). Il sito di somministrazione del fosaprepitant sarà annotato e sarà valutato per possibile irritazione venosa.

Desametasone: 20 mg per via orale immediatamente prima della chemioterapia. Ondansetron: 16 mg per via orale, immediatamente prima della chemioterapia.

I pazienti che accettano di essere seguiti nel secondo ciclo saranno valutati allo stesso modo. Durante la visita di follow-up dopo il primo ciclo, ai pazienti in studio verrà chiesto se desiderano continuare la partecipazione durante il loro secondo ciclo di chemioterapia (dato che sono ancora idonei). I pazienti non dovranno firmare un consenso separato, ma dovranno dare la loro affermazione verbale, che sarà annotata nel modulo di segnalazione del caso. Il dosaggio e la tempistica degli antiemetici possono cambiare in base ai risultati del primo ciclo e ad altre caratteristiche demografiche, come segue:

Pazienti di sesso femminile:

• Se non c'è stato vomito durante il primo ciclo e gli antiemetici sono stati ben tollerati, tutti gli antiemetici saranno somministrati in modo identico al ciclo 1.
• In caso di vomito durante il primo ciclo, i pazienti riceveranno invece il tipico aprepitant per 3 giorni (125 mg PO giorno 1 e 80 mg PO giorni 2 e 3) o fosaprepitant 150 mg EV (somministrato in 30 minuti) il giorno 1 solo. (La scelta del regime aprepitant o fosaprepitant sarà a discrezione dell'oncologo ordinante). Ondansetron e desametasone verranno somministrati come al ciclo 1. Inoltre, il giorno 3 verranno somministrati 12 mg di desametasone

Pazienti maschi:

• Per quelli di età pari o superiore a 50 anni, se non si è verificato vomito con il primo ciclo e gli antiemetici sono stati ben tollerati, tutti gli antiemetici saranno somministrati in modo identico al ciclo1, tranne per il fatto che la dose di aprepitant sarà ridotta a una somministrazione orale di 80 mg il giorno 1. Se viene utilizzato fosaprepitant, verrà somministrato a una dose totale di 75 mg in 15 minuti. Tutto verrà somministrato immediatamente prima della chemioterapia. Saranno somministrati ondansetron e desametasone come con cycle1.
• Per i soggetti di età inferiore ai 50 anni, se non si è verificato vomito durante il primo ciclo e gli antiemetici sono stati ben tollerati, tutti gli antiemetici verranno somministrati in modo identico al ciclo1.
• I pazienti maschi di qualsiasi età, se hanno manifestato vomito durante il primo ciclo, riceveranno invece il tipico aprepitant di 3 giorni (125 mg PO giorno 1 e 80 mg PO giorni 2 e 3) o fosaprepitant 150 mg EV (somministrato 30 minuti) solo il giorno 1. (La scelta del regime aprepitant o fosaprepitant sarà a discrezione dell'oncologo ordinante). Ondansetron e desametasone verranno somministrati come al ciclo 1. Inoltre, il giorno 3 verranno somministrati 12 mg di desametasone.

Statistiche e analisi: gli investigatori calcoleranno le proporzioni rilevanti e il corrispondente intervallo di confidenza del 95%. L'associazione del tasso di controllo dell'emesi per genere e altre covariate socio-demografiche e cliniche sarà esaminata utilizzando il test Chi-quadrato, in caso di campione di piccole dimensioni verrà utilizzato il test esatto di Fisher. Un'analisi simile verrà eseguita per esaminare gli endpoint secondari di controllo completo, controllo completo dell'emesi e controllo completo della nausea nel periodo di emesi acuta (prime 24 ore dopo la chemioterapia), periodo di emesi ritardata (periodo di 24-120 ore dopo la chemioterapia) e nel periodo di controllo nel secondo ciclo di chemioterapia.

Giustificazione della dimensione del campione: gli investigatori prevedono di reclutare un totale di 50 pazienti oltre un anno dopo l'approvazione del protocollo, dalla precedente esperienza con l'uso di carboplatino, gli investigatori si aspettano che circa il 60% sarà di sesso femminile. I ricercatori proiettano in modo conservativo un tasso di controllo completo del 70% basato sulla letteratura precedente (ovvero un tasso di controllo completo del 62% nelle donne e un tasso di controllo completo dell'82% negli uomini). Per valutare l'adeguatezza della dimensione del campione (ad es. numero di controlli del vomito osservati), è stata calcolata la precisione, misurata dall'ampiezza dell'intervallo di confidenza al 95%, con cui è possibile stimare la proporzione del tasso di controllo del vomito. L'ampiezza dell'intervallo di confidenza al 95% non sarà superiore al 26,7% (ovvero +/-il limite inferiore e superiore del tasso di controllo completo sarà compreso tra 55,4% e 82,1%) con la dimensione del campione proposta basata sulla formula esatta di Clopper-Pearson.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) sarà il principale gruppo di monitoraggio e sicurezza dei dati. Le informazioni richieste nelle relazioni di questo comitato includeranno 1) sintesi dei tassi e dei modelli di competenza; 2) informazioni su tutti gli eventi avversi e le violazioni del protocollo; e 3) risultati di efficacia al momento di ogni riunione del DSMB, che non saranno disponibili per gli investigatori. Si noti che non è stata specificata alcuna analisi ad interim per questo studio. Questo comitato si riunirà almeno una volta l'anno. La maggior parte dei membri non proverrà da nessuna delle istituzioni di studio e nessun membro sarà coinvolto in alcun modo nello studio. L'iscrizione includerà come minimo: uno statistico, un medico oncologo e un infermiere ricercatore in oncologia.