Alacsony dózisú aprepitant karboplatint kapó betegek számára

A CINV kialakulásának fő prediktív tényezője az adott kemoterápiás szer hánytató hatása. A karboplatin akut és késleltetett hányást is okoz. Az irányadó csoportok ezt a szert általában mérsékelten hánytatónak (MEC) minősítették; a hányás kiváltásának kockázata azonban ennek a besorolásnak a felső tartományába esik, és az erős hányás határát súrolja. A megelőzésre javasolt a két gyógyszeres séma (5-hidroxi-triptamin receptor antagonista (5-HT3RA) és dexametazon) alkalmazása. A közelmúltban végzett randomizált vizsgálatok kimutatták, hogy a csak 2 gyógyszeres kezelést kapó betegeknél körülbelül 50% a hányás valószínűsége, ha nők, és körülbelül 30% a hányás, ha férfiak. A neurokinin-1 receptor antagonista (NK1RA) aprepitant hozzáadásával jelentős javulásról számoltak be. Ez a javulás hasonló mértékű, mint a ciszplatint kapó betegeknél. Hasonló javulást tapasztaltak egy olyan vizsgálatban is, amelyben az NK1RA hányás elleni szer inkább rolapitáns volt, mint aprepitáns. A Tanioka és Yahata vizsgálatokat teljes egészében GYN rosszindulatú daganatos betegeken végezték, és nem meglepő, hogy a kontroll aránya ezekben az összes női csoportban alacsonyabb.

A leggyakrabban használt NK1RA-t, az aprepitantot általában 3 napon keresztül adják be. A legtöbb tanulmány azt mutatja, hogy ez a szercsoport hasonló eredményeket ad, ha csak egy napon vagy több napon keresztül adják be. A Roila által a közelmúltban végzett vizsgálatok az aprepitant hatékonyságát hasonlították össze az 1. napon alacsony dózisban (125 mg) a teljes háromnapos, összesen 285 mg-os adaggal a ciszplatint vagy az antraciklinek és ciklofoszfamid (AC) kombinációját kapó betegeknél. Mindkét vizsgálatban azoknál a betegeknél, akiket véletlenszerűen csak egy napra kisebb dózisú aprepitant kaptak, a hányás kontrollja megegyezett a több napon át kapott betegekével. Mindkét vizsgálatban az egynapos aprepitáns karba sorolt ​​betegek további hányáscsillapítót is kaptak a 2. és 3. napon. A közelmúltban végzett vizsgálatok azonban nem mutatták ki a dexametazon 1. nap utáni folytatásának előnyeit AC-t (14) vagy ciszplatint kapó betegeknél. Ezenkívül egy metaanalízis azt mutatta, hogy mindaddig, amíg a dexametazont az 1. napon adják be, nincs előnye, ha az 1. nap után szerotonin antagonistát (például ondansetront) adnak hozzá, és az ondansetronról kimutatták, hogy a késleltetett hányásban hasonló a metoklopramidhoz. fázis. A Roila által végzett vizsgálatokhoz hasonlóan Grunberg és munkatársai azt mutatták ki, hogy az egyszeri dózisú intravénás (IV) foszaprepitant (az aprepitant foszforilált analógja, amely intravénás beadás után gyorsan aprepitanttá alakul) nem rosszabb, mint egy ciszplatin-kemoterápiában részesülő betegek randomizált vizsgálata. A 115 mg-os Fosaprepitant IV-t a 125 mg-os orális aprepitant alternatívájaként hagyták jóvá a 3 napos kezelés 1. napján.

Nagyon kevés adat áll rendelkezésre a karboplatint kapó betegeknél az 1. nap utáni folyamatos szteroidkezelés hatékonyságára vonatkozóan. A közelmúltban végzett vizsgálatok nem mutatták ki a dexametazon kemoterápia utáni folytatásának előnyeit. Aapro és munkatársai egy 300 beteg részvételével végzett vizsgálat során kimutatták, hogy a dexametazon 5-HT3RA-val kombinálva az 1. napon hasonló CINV-védelmet adott, mint a többnapos dexametazon. Hasonlóképpen, egy japán tanulmány nem mutatott ki különbséget az egynapos dexametazon kezelés antiemetikus hatásosságában, ha prospektíven összehasonlítjuk a 3 napos dexametazon kezeléssel; az 1 napos kezelés azonban a szteroidok által kiváltott mellékhatások jelentős csökkenését tapasztalta. Ezenkívül egy nagy multinacionális vizsgálat AC kemoterápiában részesülő betegeken azt mutatta, hogy az 1. napon egyszeri adag dexametazon és egyetlen nap NEPA (5-HT3RA palonosetron és NK1RA netupitant kombinációja) kényelmes egynapos profilaxist kínál mind akut, mind késleltetett esetekben. CINV.

Az irányadó csoportok a fent tárgyalt vizsgálatokból származó bizonyítékok alapján most kezdik javasolni a 3 hatóanyagból álló megelőző antiemetikus kezelési rendet a karboplatint kapó betegek számára. Azonban még nem minden irányelvcsoport tette ezt az ajánlást. Ha kimutatható, hogy egy olcsóbb, kényelmesebb (egyszeri beadás) és potenciálisan biztonságosabb kezelési rend a karboplatint kapó betegeknél ugyanúgy teljesít, mint a ciszplatint vagy AC kemoterápiát kapóknál, és hasonlóan a 3 napos kezelésben részesülőkhöz Az aprepitant karboplatinnal végzett közelmúltbeli randomizált vizsgálataiban új standardot lehet megállapítani.

Célok. Elsődleges: Az első karboplatin-alapú kemoterápiás ciklusban részesülő betegeknél a hányás teljes kontrollarányának meghatározása (akut és késleltetett; hányás és mentőgyógyszerek alkalmazása nélkül) egy adag orális aprepitant vagy intravénás foszaprepitant hozzáadásával. orális dexametazon + orális 5-HT3RA (ondansetron) kombinációja.

Másodlagos: a kontrollarány becslése a kemoterápia második ciklusában azoknál a betegeknél, akik beleegyeztek, hogy a következő kemoterápiás ciklusban értékeljék őket.

Mód. A CINV-t a validált MASCC Antisemitism Tool (MAT) segítségével értékelik, amely hatékonyan értékeli a hányás előfordulását, valamint az émelygés és hányás súlyosságát az akut és késleltetett hányásos időszakokban. A betegeket a Montefiore Medical Centerben és a Jacobi Medical Centerben veszik fel. A betegeket felkérik, hogy írjanak alá egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot. A betegeket a 2. és 5. napon felhívják, hogy emlékeztessenek az űrlap kitöltésére, és a következő járóbeteg-látogatás alkalmával (vagy közvetlenül a kitöltést követően, ha a beteg fekvőbeteg) visszaküldik a MAT nyomtatványt. A beleegyezési űrlapokat ezután egy klinikai vizsgálati központban tárolják egy aktában. Az esetjelentés űrlapokat a kutatás szempontjából releváns adatok rögzítésére fejlesztették ki.

Hányáscsillapító gyógyszeres kezelés. Súlyos nemkívánatos események nem várhatók, mivel az FDA által jóváhagyott gyógyszerek alacsonyabb dózisban és gyakoriságban kerülnek beadásra. Ezeket beszerezheti vagy kiadhatja a Jacobi Medical Center vagy a Montefiore Medical Center gyógyszertáraiban, vagy az aprepitant receptre beszerezhető egy külső gyógyszertárban. Ha az aprepitantot egy külső gyógyszertárban szerzik be, a páciens magával hozza a szert a kemoterápiás időpontra; az összes NK1RA gyógyszer beadását közvetlenül megfigyeljük. Az aprepitant vagy a foszaprepitant alkalmazása teljes mértékben a rendelő onkológus döntése, mivel mindkét szer egyenértékű. Ideális esetben minden gyógyszert közvetlenül a kemoterápia előtt (5 percen belül) kell beadni; azonban, ha legfeljebb 2 óra késleltetés lép fel az antiemetikumok és a kemoterápia között, ez megengedhető, és nincs szükség további adagolásra. Az NK1RA beadásának időpontja a kemoterápiával összefüggésben rögzítésre kerül.

Minden beteg 125 mg aprepitantot kap orálisan vagy 115 mg IV foszaprepitant a karboplatin alapú kemoterápia első ciklusa előtt.

Hányáscsillapító gyógyszeradagok és ütemezések (ugyanazok a dózisok minden kor- és nemcsoportban). Aprepitant vagy Fosaprepitant: 125 mg Aprepitant szájon át közvetlenül a kemoterápia előtt. Ha ehelyett foszaprepitantot adnak, azt közvetlenül a kemoterápia előtt 115 mg intravénás adagban (20 percen keresztül) adják be. A foszaprepitant beadási helyét fel kell jegyezni, és értékelni kell a lehetséges vénás irritáció szempontjából.

Dexametazon: 20 mg szájon át közvetlenül a kemoterápia előtt. Ondansetron: 16 mg szájon át, közvetlenül a kemoterápia előtt.

Ugyanígy kell értékelni azokat a betegeket, akik beleegyeznek abba, hogy a második ciklusban követik őket. Az első ciklust követő utóellenőrzés során a vizsgálatban részt vevő betegeket megkérdezik, hogy kívánják-e folytatni a részvételt a második kemoterápiás ciklus során (feltéve, hogy még jogosultak). A betegeknek nem kell külön beleegyezést aláírniuk, de szóbeli megerősítést kell adniuk, amelyet az esetbejelentő űrlapon fel kell jegyezni. Az antiemetikumok adagolása és időzítése az első ciklus eredményeitől és egyéb demográfiai jellemzőktől függően változhat, az alábbiak szerint:

Női betegek:

• Ha az első ciklusban nem volt hányás, és a hányáscsillapítókat jól tolerálták, az összes hányáscsillapítót az 1. ciklussal azonos módon kell beadni.
• Ha az első ciklusban hányást tapasztaltak, a betegek ehelyett a szokásos 3 napos aprepitant (125 mg per 1. napon, illetve 80 mg po 2. és 3. napon), vagy 150 mg foszaprepitant IV (30 percen keresztül) kapják a napon. csak 1. (Az aprepitant vagy foszaprepitáns kezelési rend megválasztása a rendelő onkológus döntése alapján történik). Az ondansetront és a dexametazont az 1. ciklus szerint kell beadni. Ezenkívül 12 mg dexametazont adnak be a 3. napon

Férfi betegek:

• Az 50 év felettiek esetében, ha az első ciklusban nem volt hányás, és a hányáscsillapítókat jól tolerálták, az összes hányáscsillapítót az 1. ciklussal azonos módon kell beadni, kivéve, hogy az aprepitant adagját egy 80 mg-os orális adagolásra csökkentik az 1. napon. Ha foszaprepitantot alkalmaznak, akkor 75 mg összdózisban, 15 perc alatt kell beadni. Mindegyiket közvetlenül a kemoterápia előtt kell beadni. Az ondanszetront és a dexametazont az 1. ciklushoz hasonlóan kell beadni.
• Az 50 év alattiak számára, ha az első ciklusban nem volt hányás, és a hányáscsillapítókat jól tolerálták, az összes hányáscsillapítót az 1. ciklussal azonos módon kell beadni.
• Bármely életkorú férfibeteg, ha hányást tapasztalt az első ciklusban, ehelyett a tipikus 3 napos aprepitant (125 mg po 1. napon és 80 mg po 2. és 3. napon), vagy 150 mg foszaprepitant IV (a későbbiekben adva) kap. 30 perc) csak az 1. napon. (Az aprepitant vagy foszaprepitáns kezelési rend megválasztása a rendelő onkológus döntése alapján történik). Az ondanszetront és a dexametazont az 1. ciklus szerint kell beadni. Ezenkívül 12 mg dexametazont adnak be a 3. napon.

Statisztika és elemzés: A vizsgálók kiszámítják a vonatkozó arányokat és a megfelelő 95%-os konfidencia intervallumot. A hányáskontroll arányának nemi és egyéb szocio-demográfiai és klinikai kovariánsok közötti összefüggését Chi-négyzet teszttel vizsgáljuk, kis minta esetén Fisher-féle egzakt tesztet alkalmazunk. Hasonló elemzést végeznek a másodlagos végpontok, a teljes kontroll, a teljes hányás kontroll és a teljes hányinger kontroll vizsgálatára az akut hányás periódusban (a kemoterápia utáni első 24 órában), a késleltetett hányás periódusban (kemoterápia után 24-120 óra) és a kontrollban. a kemoterápia második ciklusában.

A minta méretének indoklása: A vizsgálók a protokoll jóváhagyását követő egy éven belül összesen 50 beteg felvételére számítanak, a karboplatin használatával kapcsolatos korábbi tapasztalatok alapján a vizsgálók körülbelül 60%-a nő lesz. A kutatók konzervatív módon 70%-os teljes kontrollarányt vetítenek előre a korábbi irodalom alapján (azaz 62%-os teljes kontrollarányt nőknél és 82%-os teljes kontrollt férfiaknál). A mintanagyság megfelelőségének értékelésére (pl. megfigyelt hányás elleni védekezés száma), a pontosságot a 95%-os CI szélességével mértük, amellyel megbecsülhető a hányás elleni küzdelem aránya. A 95%-os CI szélessége nem lehet nagyobb 26,7%-nál (azaz. +/- a teljes kontrollarány alsó és felső határa 55,4% és 82,1% között lesz a pontos Clopper-Pearson képlet alapján javasolt mintaméret mellett.

Az Adat- és Biztonságfelügyeleti Tanács (DSMB) lesz az elsődleges adatfelügyeleti és biztonsági csoport. A bizottság jelentéseiben megkövetelt információk a következőket tartalmazzák: 1) az elhatárolási arányok és minták összefoglalása; 2) információ az összes nemkívánatos eseményről és a protokoll megsértéséről; és 3) a hatékonysági eredmények az egyes DSMB értekezletek időpontjában, amelyek nem lesznek elérhetők a vizsgálók számára. Megjegyzés: ehhez a kísérlethez nincs megadva időközi elemzés. Ez a bizottság legalább évente ülésezik. A tagok többsége nem lesz semmilyen tanulmányi intézményből, és egyetlen tag sem vesz részt semmilyen módon a vizsgálatban. A tagságban legalább egy statisztikus, egy onkológus orvos és egy kutató onkológiai nővér szerepel majd.