Aprépitant à faible dose pour les patients recevant du carboplatine

Le principal facteur prédictif du développement des CINV est le potentiel émétique d'un agent chimiothérapeutique donné. Le carboplatine provoque des vomissements aigus et retardés. Les groupes de directives ont généralement classé cet agent comme modérément émétique (MEC); cependant, son risque de provoquer des vomissements se situe dans la partie supérieure de cette classification et frôle le niveau hautement émétique. La recommandation pour la prévention a été l'utilisation d'un régime à deux médicaments (un antagoniste des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3RA) plus la dexaméthasone). Les récentes études randomisées ont montré que les patients recevant uniquement un régime à 2 médicaments ont environ 50 % de probabilité de vomissements s'ils sont des femmes, et environ 30 % de probabilité de vomissements s'ils sont des hommes. Des améliorations majeures ont été signalées lorsqu'un aprépitant antagoniste des récepteurs de la neurokinine-1 (NK1RA) a été ajouté. Cette amélioration est d'une ampleur similaire à celle observée chez les patients recevant du cisplatine. Des améliorations similaires ont également été observées dans un essai dans lequel l'antiémétique NK1RA était rolapitant plutôt qu'aprépitant. Les études Tanioka et Yahata ont été entièrement menées chez des patients atteints de tumeurs malignes GYN, et il n'est pas surprenant que les taux de contrôle soient plus faibles dans ces groupes de femmes.

Le NK1RA le plus couramment utilisé, l'aprépitant, est généralement administré sur 3 jours. La plupart des études indiquent que cette classe d'agents donne des résultats similaires lorsqu'ils sont administrés en une seule journée ou sur plusieurs jours. Des études récentes menées par Roila ont comparé l'efficacité de l'aprépitant au jour 1 à faible dose (125 mg) par rapport au régime complet de trois jours totalisant 285 mg chez des patients recevant soit du cisplatine, soit l'association d'anthracyclines et de cyclophosphamide (AC). Dans les deux études, les patients assignés au hasard à une seule journée d'aprépitant à dose plus faible avaient un contrôle des vomissements égal à ceux recevant plusieurs jours. Dans ces deux essais, les patients assignés au bras aprépitant d'un jour ont également reçu des antiémétiques supplémentaires les jours 2 et 3. Cependant, des études récentes n'ont pas réussi à montrer un avantage pour la poursuite de la dexaméthasone après le jour 1 chez les patients recevant de l'AC (14) ou chez ceux recevant du cisplatine. De plus, une méta-analyse a indiqué que tant que la dexaméthasone est administrée le jour 1, il n'y a aucun avantage à ajouter un antagoniste de la sérotonine (tel que l'ondansétron) après le jour 1, et l'ondansétron s'est avéré similaire au métoclopramide dans les vomissements retardés phase. De la même manière que les études menées par Roila, Grunberg et ses collègues ont montré la non-infériorité du fosaprépitant intraveineux (IV) à dose unique (un analogue phosphorylé de l'aprépitant qui est rapidement converti en aprépitant après administration IV) dans une étude randomisée de patients recevant une chimiothérapie au cisplatine. Le fosaprépitant 115 mg IV a été approuvé comme alternative à la dose orale d'aprépitant de 125 mg le jour 1 d'un régime de 3 jours.

Il existe très peu de données concernant l'efficacité de la poursuite des stéroïdes après le jour 1 chez les patients recevant du carboplatine. Des essais récents n'ont pas montré les avantages de la poursuite de la dexaméthasone après le jour de la chimiothérapie. Aapro et ses collègues dans un essai sur 300 patients ont montré que la dexaméthasone en association avec un 5-HT3RA le jour 1 offrait une protection contre les CINV similaire à une dexaméthasone de plusieurs jours. De même, une étude japonaise n'a montré aucune différence dans l'efficacité antiémétique d'un régime de dexaméthasone d'un jour lorsqu'il est comparé prospectivement à un régime de dexaméthasone de 3 jours ; cependant, le régime d'un jour a révélé des réductions significatives des effets secondaires induits par les stéroïdes. De plus, un vaste essai multinational chez des patients recevant une chimiothérapie AC a montré qu'une dose unique de dexaméthasone le jour 1 avec un seul jour de NEPA (combinaison de palonosétron 5-HT3RA avec le nétupitant NK1RA) offre une prophylaxie pratique d'un jour pour les traitements aigus et différés. CINV.

Les groupes de référence commencent maintenant à recommander un régime antiémétique préventif à 3 agents pour les patients recevant du carboplatine, sur la base des preuves des études discutées ci-dessus. Cependant, tous les groupes de recommandation n'ont pas encore fait cette recommandation. S'il peut être démontré qu'un régime moins coûteux, plus pratique (administration unique) et potentiellement plus sûr fonctionne de la même manière pour les patients recevant du carboplatine que pour ceux recevant du cisplatine ou une chimiothérapie AC, et de la même manière que pour ceux recevant 3 jours de l'aprépitant avec le carboplatine dans les récents essais randomisés, une nouvelle norme pourrait être établie.

Objectifs. Primaire : déterminer chez les patients recevant leur premier cycle de chimiothérapie à base de carboplatine, le taux de contrôle complet des vomissements (aigus et différés ; pas de vomissements et pas d'utilisation de médicaments de secours) avec l'ajout d'une dose d'aprépitant oral ou de fosaprépitant intraveineux à une association de dexaméthasone orale + un 5-HT3RA oral (ondansétron).

Secondaire : Pour estimer le taux de contrôle sur le deuxième cycle de cette chimiothérapie chez les patients acceptant d'être évalués lors du cycle de chimiothérapie suivant.

Méthodes. Les CINV seront évalués à l'aide de l'outil d'antisémitisme validé du MASCC (MAT), qui évalue efficacement l'incidence des vomissements et la gravité des nausées et des vomissements pendant les périodes de vomissements aigus et retardés. Les patients seront inscrits au Montefiore Medical Center et au Jacobi Medical Center. Les patients seront invités à signer un formulaire de consentement éclairé. Les patients seront appelés les jours 2 et 5 pour leur rappeler de remplir le formulaire et retourneront le formulaire MAT lors de leur prochaine visite ambulatoire (ou immédiatement après l'achèvement si le patient est hospitalisé). Les formulaires de consentement seront ensuite conservés dans un centre d'essais cliniques dans un dossier. Des formulaires de rapport de cas ont été élaborés pour saisir les données pertinentes à la recherche.

Administration de médicaments antiémétiques. Des événements indésirables graves ne sont pas attendus car une dose et une fréquence plus faibles de médicaments approuvés par la FDA seront administrées. Ils peuvent être obtenus ou délivrés soit par les pharmacies du Jacobi Medical Center, soit par les pharmacies du Montefiore Medical Center, soit l'aprépitant peut être obtenu sur ordonnance d'une pharmacie extérieure. Si l'aprépitant est obtenu dans une pharmacie extérieure, le patient amènera l'agent à son rendez-vous de chimiothérapie ; toutes les administrations de médicaments NK1RA seront directement observées. L'utilisation de l'aprépitant ou du fosaprépitant sera entièrement au choix de l'oncologue prescripteur, car les deux agents sont équivalents. Idéalement, tous les médicaments seront administrés immédiatement avant (dans les 5 minutes) la chimiothérapie ; cependant, si un retard se produit jusqu'à 2 heures entre les antiémétiques et la chimiothérapie, cela sera autorisé et aucune dose supplémentaire ne sera nécessaire. Le moment de l'administration du NK1RA en relation avec la chimiothérapie sera enregistré.

Tous les patients recevront 125 mg d'aprépitant par voie orale ou 115 mg IV de fosaprépitant avant le premier cycle de chimiothérapie à base de carboplatine.

Doses et horaires des médicaments antiémétiques (mêmes doses dans tous les groupes d'âge et de sexe). Aprépitant ou Fosaprépitant : 125 mg d'Aprépitant par voie orale immédiatement avant la chimiothérapie. Si le fosaprépitant est administré à la place, il sera administré immédiatement avant la chimiothérapie à 115 mg IV (sur 20 min). Le site d'administration du fosaprépitant sera noté et sera évalué pour une éventuelle irritation veineuse.

Dexaméthasone : 20 mg par voie orale immédiatement avant la chimiothérapie. Ondansétron : 16 mg par voie orale, immédiatement avant la chimiothérapie.

Les patients acceptant d'être suivis au deuxième cycle seront évalués de la même manière. Lors de la visite de suivi après le premier cycle, il sera demandé aux patients de l'étude s'ils souhaitent continuer à participer au cours de leur deuxième cycle de chimiothérapie (étant donné qu'ils sont toujours éligibles). Les patients n'auront pas besoin de signer un consentement séparé, mais devront donner leur affirmation verbale, qui sera notée dans le formulaire de rapport de cas. La posologie et le moment des antiémétiques peuvent changer en fonction des résultats du premier cycle et d'autres caractéristiques démographiques, comme suit :

Patientes :

• S'il n'y a pas eu de vomissements au premier cycle et que les antiémétiques ont été bien tolérés, tous les antiémétiques seront administrés à l'identique du cycle 1.
• Si des vomissements ont été ressentis au cours du premier cycle, les patients recevront à la place l'aprépitant typique de 3 jours (125 mg po jour 1 et 80 mg po jours 2 et 3) ou le fosaprépitant 150 mg IV (administré pendant 30 minutes) le jour 1 seulement. (Le choix du régime aprépitant ou fosaprépitant sera à la discrétion de l'oncologue prescripteur). L'ondansétron et la dexaméthasone seront administrés comme au cycle 1. De plus, 12 mg de dexaméthasone seront administrés le jour 3

Patients masculins :

• Pour les personnes âgées de 50 ans ou plus, s'il n'y a pas eu de vomissements au premier cycle et que les antiémétiques ont été bien tolérés, tous les antiémétiques seront administrés de manière identique au cycle 1, sauf que la dose d'aprépitant sera réduite à une administration orale de 80 mg le jour 1. Si le fosaprépitant est utilisé, il sera administré à une dose totale de 75 mg en 15 minutes. Tous seront administrés immédiatement avant la chimiothérapie. L'ondansétron et la dexaméthasone seront administrés comme pour le cycle1.
• Pour les moins de 50 ans, s'il n'y a pas eu de vomissements au premier cycle et que les antiémétiques ont été bien tolérés, tous les antiémétiques seront administrés à l'identique du cycle 1.
• Les patients de sexe masculin de tout âge, s'ils ont eu des vomissements au cours du premier cycle, recevront à la place l'aprépitant typique de 3 jours (125 mg po le jour 1 et 80 mg po les jours 2 et 3) ou le fosaprépitant 150 mg IV (administré sur 30 minutes) le jour 1 uniquement. (Le choix du régime aprépitant ou fosaprépitant sera à la discrétion de l'oncologue prescripteur). L'ondansétron et la dexaméthasone seront administrés comme au cycle 1. De plus, 12 mg de dexaméthasone seront administrés le jour 3.

Statistiques et analyse : les enquêteurs calculeront les proportions pertinentes et l'intervalle de confiance à 95 % correspondant. L'association du taux de contrôle des vomissements selon le sexe et d'autres covariables sociodémographiques et cliniques sera examinée à l'aide du test du chi carré, en cas de petite taille d'échantillon, le test exact de Fisher sera utilisé. Une analyse similaire sera effectuée pour examiner les critères d'évaluation secondaires du contrôle complet, du contrôle complet des vomissements et du contrôle complet des nausées dans la période de vomissements aigus (premières 24 heures après la chimiothérapie), la période de vomissements retardés (période de 24 à 120 heures après la chimiothérapie) et dans le contrôle au deuxième cycle de chimiothérapie.

Justification de la taille de l'échantillon : les enquêteurs prévoient de recruter un total de 50 patients sur un an après l'approbation du protocole, à partir d'une expérience antérieure avec l'utilisation du carboplatine, les enquêteurs s'attendent à ce qu'environ 60 % soient des femmes. Les enquêteurs projettent de façon prudente un taux de contrôle complet de 70 % sur la base de la littérature antérieure (c'est-à-dire un taux de contrôle complet de 62 % chez les femmes et un taux de contrôle complet de 82 % chez les hommes). Pour évaluer l'adéquation de la taille de l'échantillon (c'est-à-dire nombre de contrôles de vomissements observés), la précision a été calculée, telle que mesurée par la largeur de l'IC à 95 %, avec laquelle la proportion de taux de contrôle de vomissements peut être estimée. La largeur de l'IC à 95 % ne sera pas supérieure à 26,7 % (c'est-à-dire +/- les limites inférieure et supérieure du taux de contrôle complet seront de 55,4 % à 82,1 %) avec la taille d'échantillon proposée basée sur la formule exacte de Clopper-Pearson.

Le comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) sera le principal groupe de surveillance des données et de sécurité. Les informations requises dans les rapports de ce comité comprendront 1) des résumés des taux et des modèles d'accumulation; 2) des informations sur tous les événements indésirables et violations du protocole ; et 3) les résultats d'efficacité au moment de chaque réunion du DSMB, qui ne seront pas disponibles pour les investigateurs. Notez qu'aucune analyse intermédiaire n'est spécifiée pour cet essai. Ce comité se réunira au moins une fois par an. La majorité des membres ne proviendront d'aucune des institutions d'étude et aucun membre ne sera impliqué de quelque manière que ce soit dans l'étude. Les membres comprendront au minimum : un statisticien, un oncologue médical et une infirmière de recherche en oncologie.