Pieniannoksinen aprepitantti potilaille, jotka saavat karboplatiinia

Pääasiallinen ennustava tekijä CINV:n kehittymiselle on tietyn kemoterapeuttisen aineen emeettinen potentiaali. Karboplatiini aiheuttaa sekä akuuttia että viivästynyttä oksentelua. Ohjeryhmät ovat tyypillisesti luokitelleet tämän aineen kohtalaisesti emeettiseksi (MEC); sen oksentamisen riski on kuitenkin tämän luokituksen yläpuolella ja rajoittuu erittäin oksentamiseen. Ennaltaehkäisysuositus on ollut kahden lääkkeen (5-hydroksitryptamiinireseptorin antagonisti (5-HT3RA) ja deksametasoni) käyttö. Äskettäiset satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet, että potilailla, joille on annettu vain 2 lääkkeen hoito-ohjelma, on noin 50 prosentin todennäköisyys oksennukseen, jos he ovat naisia, ja noin 30 prosentin todennäköisyys oksentamiseen, jos he ovat miehiä. Merkittäviä parannuksia raportoitiin, kun neurokiniini-1-reseptorin antagonisti (NK1RA) aprepitantti lisättiin. Tämä parannus on samansuuruinen kuin sisplatiinia saavilla potilailla. Samanlaisia ​​parannuksia havaittiin myös kokeessa, jossa NK1RA-antiemeetti oli pikemminkin rolapitantti kuin aprepitantti. Tanioka- ja Yahata-tutkimukset suoritettiin kokonaan potilailla, joilla oli GYN-pahanlaatuisia kasvaimia, eikä ole yllättävää, että kontrolliluvut ovat alhaisemmat näissä kaikissa naisryhmissä.

Yleisimmin käytetty NK1RA, aprepitantti, annetaan yleensä 3 päivän aikana. Useimmat tutkimukset osoittavat, että tämä aineluokka antaa samanlaisia ​​​​tuloksia, kun niitä annetaan vain yhdessä päivässä tai useiden päivien aikana. Roilan viimeaikaisissa tutkimuksissa verrattiin aprepitantin tehoa ensimmäisenä päivänä pienenä annoksena (125 mg) verrattuna kolmen päivän kokonaisannokseen, joka oli 285 mg potilailla, jotka saivat joko sisplatiinia tai antrasykliinien ja syklofosfamidin (AC) yhdistelmää. Molemmissa tutkimuksissa potilailla, jotka saivat satunnaisesti vain yhdeksi päiväksi pienemmän annoksen aprepitanttia, oksentelu hallintaan oli yhtä suuri kuin useiden päivien aikana. Molemmissa näissä tutkimuksissa potilaat, jotka saivat yhden päivän aprepitanttihaaraa, saivat myös ylimääräisiä antiemeettejä päivinä 2 ja 3. Viimeaikaiset tutkimukset eivät kuitenkaan ole osoittaneet etua deksametasonin käytön jatkamisesta 1. päivän jälkeen potilailla, jotka saavat AC-hoitoa (14) tai sisplatiinia saavilla potilailla. Lisäksi meta-analyysi osoitti, että niin kauan kuin deksametasonia annetaan päivänä 1, ei ole hyötyä serotoniiniantagonistin (kuten ondansetronin) lisäämisestä päivän 1 jälkeen, ja ondansetronin on osoitettu olevan samanlainen kuin metoklopramidi viivästyneessä oksentelussa. vaihe. Samoin kuin Roilan tekemät tutkimukset, Grunberg ja kollegat osoittivat kerta-annoksen laskimonsisäisen (IV) fosaprepitantin (aprepitantin fosforyloitu analogi, joka muuttuu nopeasti aprepitantiksi laskimonsisäisen annon jälkeen) satunnaistetussa tutkimuksessa potilailla, jotka saivat sisplatiinikemoterapiaa. Fosaprepitantti 115 mg IV on hyväksytty vaihtoehtona 125 mg:n oraaliselle aprepitanttiannokselle 3 päivän hoito-ohjelman ensimmäisenä päivänä.

On hyvin vähän tietoa steroidien jatkamisen tehosta 1. päivän jälkeen potilailla, jotka saavat karboplatiinia. Viimeaikaiset tutkimukset eivät osoittaneet hyötyä deksametasonin jatkamisesta kemoterapiapäivän jälkeen. Aapro ja kollegat 300 potilaan tutkimuksessa osoittivat, että deksametasoni yhdessä 5-HT3RA:n kanssa päivänä 1 antoi samanlaisen CINV-suojan kuin usean päivän deksametasoni. Samoin japanilainen tutkimus ei osoittanut eroa yhden päivän deksametasoni-hoidon antiemeettisessä tehossa, kun sitä verrataan prospektiivisesti kolmen päivän deksametasonihoitoon; 1 päivän hoito-ohjelma havaitsi kuitenkin merkittävän vähenemisen steroidien aiheuttamissa sivuvaikutuksissa. Lisäksi suuri monikansallinen tutkimus potilailla, jotka saivat AC-kemoterapiaa, osoitti, että yksi deksametasonin annos ensimmäisenä päivänä yhdessä yhden päivän NEPA:n kanssa (5-HT3RA palonosetronin yhdistelmä NK1RA-netupitantin kanssa) tarjoaa kätevän yhden päivän ennaltaehkäisyn sekä akuuttien että viivästyneiden hoitoon. CINV.

Ohjeryhmät alkavat nyt suositella kolmen aineen ennaltaehkäisevää antiemeettistä hoitoa karboplatiinia saaville potilaille edellä käsiteltyjen tutkimusten perusteella. Kaikki ohjeryhmät eivät kuitenkaan ole vielä antaneet tätä suositusta. Jos voidaan osoittaa, että halvempi, kätevämpi (kerta-anto) ja mahdollisesti turvallisempi hoito-ohjelma toimii samalla tavalla karboplatiinia saavilla potilailla kuin sisplatiinia tai AC-kemoterapiaa saavilla potilailla ja samalla tavalla kuin niillä, jotka saavat 3 päivää uusi standardi voidaan vahvistaa.

Tavoitteet. Ensisijainen: Ensimmäisen karboplatiinipohjaisen kemoterapiajaksonsa saavien potilaiden oksentamisen täydellisen kontrollin määrittämiseksi (akuutti ja viivästynyt; ei oksentelua eikä pelastuslääkkeiden käyttöä) lisäämällä yksi annos oraalista aprepitanttia tai suonensisäistä fosaprepitanttia suun kautta otettavan deksametasonin + oraalisen 5-HT3RA:n (ondansetronin) yhdistelmä.

Toissijainen: Arvioimaan tämän kemoterapian toisen syklin kontrollitaso niillä potilailla, jotka suostuvat arvioitavaksi seuraavassa kemoterapiajaksossa.

menetelmät. CINV arvioidaan käyttämällä validoitua MASCC Antisemitism Tool (MAT) -työkalua, joka arvioi tehokkaasti oksentelun esiintyvyyden sekä pahoinvoinnin ja oksentelun vakavuuden akuutin ja viivästyneen oksentelun aikana. Potilaat rekisteröidään Montefioren lääketieteelliseen keskukseen ja Jacobi Medical Centeriin. Potilaita pyydetään allekirjoittamaan tietoinen suostumuslomake. Potilaita kutsutaan päivinä 2 ja 5 muistuttamaan lomakkeen täyttämisestä, ja he palauttavat MAT-lomakkeen seuraavalla avohoitokäynnillään (tai heti täytettyään, jos potilas on sairaalahoidossa). Tämän jälkeen suostumuslomakkeet säilytetään kliinisen tutkimuskeskuksen tiedostoina. Tapausraporttilomakkeita kehitettiin keräämään tutkimuksen kannalta merkityksellistä tietoa.

Antiemeettisten lääkkeiden antaminen. Vakavia haittatapahtumia ei odoteta, koska FDA:n hyväksymiä lääkkeitä annetaan pienempi annos ja tiheys. Niitä voi hankkia tai jakaa joko Jacobi Medical Centerin tai Montefioren lääketieteellisen keskuksen apteekeista, tai aprepitanttia voi saada reseptillä ulkopuolisesta apteekista. Jos aprepitanttia hankitaan ulkopuolisesta apteekista, potilas tuo aineen kemoterapiakäynnilleen; kaikki NK1RA-lääkkeen antaminen tarkkaillaan suoraan. Aprepitantin tai fosaprepitantin käyttö on täysin tilaavan onkologin valinta, koska molemmat aineet ovat samanarvoisia. Ihannetapauksessa kaikki lääkkeet annetaan välittömästi ennen (5 minuutin sisällä) kemoterapiaa; Jos antiemeettien ja kemoterapian välillä on kuitenkin enintään 2 tunnin viive, tämä on sallittua eikä lisäannostuksia tarvita. NK1RA:n antamisen aika suhteessa kemoterapiaan kirjataan.

Kaikille potilaille annetaan 125 mg aprepitanttia suun kautta tai 115 mg IV fosaprepitanttia ennen ensimmäistä karboplatiinipohjaisen kemoterapian jaksoa.

Antiemeettisten lääkkeiden annokset ja aikataulut (samat annokset kaikissa ikä- ja sukupuoliryhmissä). Aprepitantti tai Fosaprepitantti: 125 mg aprepitanttia suun kautta välittömästi ennen kemoterapiaa. Jos sen sijaan annetaan fosaprepitanttia, se annetaan välittömästi ennen kemoterapiaa annoksella 115 mg IV (yli 20 min). Fosaprepitantin antopaikka merkitään muistiin ja siitä arvioidaan mahdollinen laskimoärsytys.

Deksametasoni: 20 mg suun kautta välittömästi ennen kemoterapiaa. Ondansetroni: 16 mg suun kautta välittömästi ennen kemoterapiaa.

Potilaat, jotka suostuvat seuraamaan toisella syklillä, arvioidaan samalla tavalla. Ensimmäisen jakson jälkeisen seurantakäynnin aikana tutkimuksessa olevilta potilailta kysytään, haluavatko he jatkaa osallistumista toisen kemoterapiajaksonsa aikana (koska he ovat edelleen kelvollisia). Potilaiden ei tarvitse allekirjoittaa erillistä suostumusta, vaan hänen tulee antaa suullinen vakuutus, joka merkitään tapausraporttilomakkeeseen. Antiemeettien annostus ja ajoitus voivat muuttua ensimmäisen jakson tulosten ja muiden demografisten ominaisuuksien mukaan seuraavasti:

Naispotilaat:

• Jos ensimmäisellä jaksolla ei ollut oksentelua ja antiemeetit olivat hyvin siedettyjä, kaikki antiemeetit annetaan samalla tavalla kuin jaksossa 1.
• Jos oksentelua esiintyi ensimmäisen syklin aikana, potilaat saavat sen sijaan tyypillistä 3 päivän aprepitanttia (125 mg per päivä 1 ja 80 mg per päivä 2 ja 3) tai fosaprepitanttia 150 mg IV (annettu yli 30 minuutin aikana) päivässä. 1 vain. (Aprepitantin tai fosaprepitantin hoito-ohjelman valinta on tilaaja onkologin harkinnan mukaan). Ondansetronia ja deksametasonia annetaan syklin 1 mukaisesti. Lisäksi 12 mg deksametasonia annetaan päivänä 3

Miespotilaat:

• Jos 50-vuotiaat tai sitä vanhemmat eivät oksentaneet ensimmäisellä jaksolla ja antiemeetit olivat hyvin siedettyjä, kaikki antiemeetit annetaan samalla tavalla kuin sykli1, paitsi että aprepitanttiannos pienennetään yhteen 80 mg:n suun kautta ensimmäisenä päivänä. Jos fosaprepitanttia käytetään, sitä annetaan kokonaisannoksena 75 mg 15 minuutin aikana. Kaikki annetaan välittömästi ennen kemoterapiaa. Ondansetronia ja deksametasonia annetaan kuten syklin 1 yhteydessä.
• Alle 50-vuotiaille, jos ensimmäisellä kierrolla ei ollut oksentelua ja antiemeetit olivat hyvin siedettyjä, kaikki antiemeetit annetaan samalla tavalla kuin sykli1.
• Minkä ikäiset miespotilaat, jos he ovat oksentaneet ensimmäisen syklin aikana, saavat sen sijaan tyypillistä 3 päivän aprepitanttia (125 mg po vuorokausi 1 ja 80 mg per päivä 2 ja 3) tai fosaprepitanttia 150 mg IV (annosten yli 30 minuuttia) vain päivänä 1. (Aprepitantin tai fosaprepitantin hoito-ohjelman valinta on tilaaja onkologin harkinnan mukaan). Ondansetronia ja deksametasonia annetaan syklin 1 mukaisesti. Lisäksi 12 mg deksametasonia annetaan päivänä 3.

Tilastot ja analyysi: Tutkijat laskevat asiaankuuluvat osuudet ja vastaavat 95 %:n luottamusvälit. Oksentelun torjunnan assosiaatiota sukupuolen ja muiden sosio-demografisten ja kliinisten kovariaattien mukaan tarkastellaan khin neliötestillä, pienen otoskoon ollessa kyseessä Fisherin tarkka testi. Samanlainen analyysi suoritetaan, jotta tutkitaan toissijaisia ​​päätepisteitä, kuten täydellinen kontrolli, täydellinen oksentelun hallinta ja täydellinen pahoinvoinnin hallinta akuutin oksentelujakson aikana (ensimmäiset 24 tuntia kemoterapian jälkeen), viivästyneessä oksentelujaksossa (24 - 120 tuntia kemoterapian jälkeen) ja kontrollissa. kemoterapian toisessa jaksossa.

Otoskoon perustelut: Tutkijat arvioivat rekrytoivansa yhteensä 50 potilasta vuoden kuluessa tutkimussuunnitelman hyväksymisestä. Karboplatiinin käytöstä saatujen aikaisempien kokemusten perusteella tutkijat odottavat, että noin 60 prosenttia on naisia. Tutkijat arvioivat konservatiivisesti 70 % täydellisen kontrolliasteen perustuen aikaisempaan kirjallisuuteen (eli 62 % täydellisen kontrolliasteen naisilla ja 82 % täydellisellä kontrollitasolla miehillä). Otoskoon riittävyyden arvioimiseksi (esim. havaittu oksentelun torjunnan määrä), tarkkuus laskettiin mitattuna 95 %:n CI:n leveydellä, jolla voidaan arvioida oksentelun torjunnan osuus. 95 % CI:n leveys ei saa olla suurempi kuin 26,7 % (ts. +/- täydellisen kontrollin ala- ja yläraja on 55,4 % - 82,1 % ehdotetun otoskoon perusteella tarkan Clopper-Pearsonin kaavan perusteella.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) on ensisijainen tietojen seuranta- ja turvallisuusryhmä. Tämän valiokunnan mietinnöissä vaadittavat tiedot sisältävät 1) yhteenvedot karttumisprosenteista ja -malleista; 2) tiedot kaikista haittatapahtumista ja protokollarikkomuksista; ja 3) tehokkuustulokset kunkin DSMB-kokouksen yhteydessä, jotka eivät ole tutkijoiden saatavilla. Huomaa, että tälle tutkimukselle ei ole määritetty välianalyysiä. Tämä valiokunta kokoontuu vähintään kerran vuodessa. Suurin osa jäsenistä ei ole mistään oppilaitoksesta, eikä kukaan jäsen ole millään tavalla mukana tutkimuksessa. Jäsenyyteen kuuluu vähintään tilastotieteilijä, onkologi ja tutkiva onkologian sairaanhoitaja.