Baixa dose de aprepitanto para pacientes recebendo carboplatina

O principal fator preditivo para o desenvolvimento de CINV é o potencial emético de um determinado quimioterápico. A carboplatina causa vômitos agudos e tardios. Grupos de diretrizes normalmente classificam esse agente como moderadamente emético (MEC); no entanto, seu risco de induzir vômito está na faixa superior dessa classificação e beira o altamente emético. A recomendação para prevenção tem sido o uso de um regime de duas drogas (um antagonista do receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT3RA) mais dexametasona). Os recentes estudos randomizados mostraram que os pacientes que recebem apenas um regime de 2 medicamentos têm cerca de 50% de probabilidade de vômito se forem mulheres e cerca de 30% de probabilidade de vômito se forem homens. Melhorias importantes foram relatadas quando um aprepitanto antagonista do receptor de neuroquinina-1 (NK1RA) foi adicionado. Essa melhora é de magnitude semelhante à observada em pacientes recebendo cisplatina. Melhorias semelhantes também foram observadas em um estudo no qual o antiemético NK1RA foi rolapitant em vez de aprepitant. Os estudos de Tanioka e Yahata foram conduzidos inteiramente em pacientes com malignidades GYN, e não é surpreendente que as taxas de controle sejam mais baixas nesses grupos femininos.

O NK1RA mais comumente usado, o aprepitanto, geralmente é administrado em 3 dias. A maioria dos estudos indica que essa classe de agente dá resultados semelhantes quando administrado em apenas um dia ou em vários dias. Estudos recentes conduzidos por Roila compararam a eficácia do aprepitanto no dia 1 em uma dose baixa (125 mg) versus o esquema completo de três dias totalizando 285 mg em pacientes recebendo cisplatina ou a combinação de antraciclinas mais ciclofosfamida (AC). Em ambos os estudos, os pacientes designados aleatoriamente para apenas um dia de dose mais baixa de aprepitanto tiveram controle da êmese igual àqueles que receberam vários dias. Em ambos os estudos, os pacientes designados para o braço de aprepitanto de dia único também receberam antieméticos adicionais nos dias 2 e 3. No entanto, estudos recentes falharam em mostrar uma vantagem para a continuação da dexametasona após o dia 1 em pacientes recebendo AC (14) ou naqueles recebendo cisplatina. Além disso, uma meta-análise indicou que, desde que a dexametasona seja administrada no dia 1, não há vantagem em adicionar um antagonista da serotonina (como a ondansetrona) após o dia 1, e a ondansetrona demonstrou ser semelhante à metoclopramida na emese tardia Estágio. Da mesma forma que os estudos conduzidos por Roila, Grunberg e colegas mostraram não inferioridade de fosaprepitanto intravenoso (IV) de dose única (um análogo fosforilado do aprepitanto que é rapidamente convertido em aprepitanto após administração IV) em um estudo randomizado de pacientes recebendo quimioterapia com cisplatina. Fosaprepitant 115 mg IV foi aprovado como uma alternativa à dose de aprepitant oral de 125 mg no dia 1 de um regime de 3 dias.

Há muito poucos dados sobre a eficácia de esteróides continuados após o dia 1 em pacientes recebendo carboplatina. Ensaios recentes falham em mostrar benefício para a continuação da dexametasona após o dia da quimioterapia. Aapro e colegas em um estudo com 300 pacientes mostraram que a dexametasona em combinação com um 5-HT3RA no dia 1 deu proteção CINV semelhante a uma dexametasona de vários dias. Da mesma forma, um estudo japonês não mostrou diferença na eficácia antiemética de um regime de dexametasona de um dia quando comparado prospectivamente com um regime de dexametasona de 3 dias; no entanto, o regime de 1 dia encontrou reduções significativas nos efeitos colaterais induzidos por esteroides. Além disso, um grande estudo multinacional em pacientes recebendo quimioterapia AC mostrou que uma dose única de dexametasona no dia 1, juntamente com um único dia de NEPA (combinação de palonosetrona 5-HT3RA com netupitanto NK1RA) oferece profilaxia conveniente em um único dia para casos agudos e tardios CINV.

Grupos de diretrizes agora estão começando a recomendar um regime antiemético preventivo de 3 agentes para pacientes recebendo carboplatina, com base nas evidências dos estudos discutidos acima. No entanto, nem todos os grupos de diretrizes já fizeram essa recomendação. Se puder ser demonstrado que um esquema menos dispendioso, mais conveniente (administração única) e potencialmente mais seguro funciona da mesma forma para pacientes recebendo carboplatina quanto para aqueles recebendo cisplatina ou quimioterapia AC, e similarmente àqueles recebendo 3 dias de aprepitanto com carboplatina nos recentes estudos randomizados, um novo padrão pode ser estabelecido.

Objetivos. Primário: Para determinar em pacientes recebendo seu primeiro ciclo de quimioterapia à base de carboplatina, a taxa de controle completo da emese (aguda e tardia; sem vômito e sem uso de medicamentos de resgate) com a adição de uma dose de aprepitanto oral ou fosaprepitanto intravenoso para uma combinação de dexametasona oral + um 5-HT3RA oral (ondansetron).

Secundário: Estimar a taxa de controle no segundo ciclo desta quimioterapia naqueles pacientes que aceitaram ser avaliados no ciclo subseqüente de quimioterapia.

Métodos. O CINV será avaliado usando a ferramenta validada de anti-semitismo MASCC (MAT), que avalia com eficiência a incidência de vômitos e a gravidade de náuseas e vômitos nos períodos de êmese aguda e tardia. Os pacientes serão matriculados no Montefiore Medical Center e no Jacobi Medical Center. Os pacientes serão solicitados a assinar um formulário de consentimento informado. Os pacientes serão chamados nos dias 2 e 5 para lembrar sobre o preenchimento do formulário e devolverão o formulário MAT na próxima consulta ambulatorial (ou imediatamente após o preenchimento, se o paciente for um paciente internado). Os formulários de consentimento serão mantidos em um arquivo em um centro de estudo clínico. Formulários de relato de caso foram desenvolvidos para capturar dados relevantes para a pesquisa.

Administração de medicamentos antieméticos. Eventos adversos graves não são esperados, uma vez que uma dose e frequência mais baixas de medicamentos aprovados pela FDA serão administradas. Eles podem ser obtidos ou dispensados ​​nas farmácias do Jacobi Medical Center ou do Montefiore Medical Center, ou o aprepitant pode ser obtido por prescrição em uma farmácia externa. Se o aprepitanto for obtido em uma farmácia externa, o paciente levará o agente para a consulta de quimioterapia; toda a administração de drogas NK1RA será observada diretamente. O uso de aprepitanto ou fosaprepitanto será inteiramente da escolha do oncologista solicitante, pois ambos os agentes são equivalentes. Idealmente, todos os medicamentos serão administrados imediatamente antes (dentro de 5 minutos) da quimioterapia; no entanto, se ocorrer um atraso de até 2 horas entre os antieméticos e a quimioterapia, isso será permitido e nenhuma dosagem adicional será necessária. O tempo de administração do NK1RA em relação à quimioterapia será registrado.

Todos os pacientes receberão 125 mg de aprepitanto por via oral ou 115 mg IV de fosaprepitanto antes do primeiro ciclo de quimioterapia à base de carboplatina.

Doses e esquemas de antieméticos (mesmas doses em todas as faixas etárias e sexo). Aprepitanto ou Fosaprepitanto: 125 mg de Aprepitanto por via oral imediatamente antes da quimioterapia. Se fosaprepitant for administrado em vez disso, será administrado imediatamente antes da quimioterapia a 115 mg IV (durante 20 min). O local de administração do fosaprepitant será anotado e avaliado quanto a possível irritação venosa.

Dexametasona: 20 mg por via oral imediatamente antes da quimioterapia. Ondansetron: 16 mg por via oral, imediatamente antes da quimioterapia.

Os pacientes que concordam em ser acompanhados no segundo ciclo serão avaliados da mesma forma. Durante a visita de acompanhamento após o primeiro ciclo, os pacientes do estudo serão questionados se desejam continuar a participação durante o segundo ciclo de quimioterapia (uma vez que ainda são elegíveis). Os pacientes não precisarão assinar um consentimento separado, mas precisarão dar sua afirmação verbal, que será anotada no formulário de relato de caso. A dosagem e o momento dos antieméticos podem mudar de acordo com os resultados do primeiro ciclo e outras características demográficas, como segue:

Pacientes do sexo feminino:

• Se não houve vômito no primeiro ciclo e os antieméticos foram bem tolerados, todos os antieméticos serão administrados de forma idêntica ao ciclo 1.
• Se algum vômito foi experimentado no primeiro ciclo, os pacientes receberão o aprepitanto típico de 3 dias (125 mg via oral no primeiro dia e 80 mg via oral nos dias 2 e 3) ou fosaprepitanto 150 mg IV (administrado em 30 minutos) no dia 1 apenas. (A escolha do regime de aprepitanto ou fosaprepitanto ficará a critério do oncologista solicitante). Ondansetron e dexametasona serão administrados como no ciclo 1. Além disso, 12 mg de dexametasona serão administrados no dia 3

Pacientes do sexo masculino:

• Para aqueles com 50 anos ou mais, se não houve vômito no primeiro ciclo e os antieméticos foram bem tolerados, todos os antieméticos serão administrados de forma idêntica ao ciclo1, exceto que a dose de aprepitanto será reduzida para uma administração oral de 80 mg no dia 1. Se fosaprepitanto for usado, ele será administrado em uma dose total de 75 mg em 15 minutos. Todos serão administrados imediatamente antes da quimioterapia. Ondansetron e dexametasona serão administrados como no ciclo1.
• Para menores de 50 anos, se não houve vômito no primeiro ciclo e os antieméticos foram bem tolerados, todos os antieméticos serão administrados de forma idêntica ao ciclo1.
• Pacientes do sexo masculino de qualquer idade, se apresentarem algum vômito no primeiro ciclo, receberão o aprepitanto típico de 3 dias (125 mg via oral no primeiro dia e 80 mg via oral nos dias 2 e 3) ou fosaprepitanto 150 mg IV (administrado em 30 minutos) apenas no dia 1. (A escolha do regime de aprepitanto ou fosaprepitanto ficará a critério do oncologista solicitante). Ondansetron e dexametasona serão administrados como no ciclo1. Além disso, 12 mg de dexametasona serão administrados no dia 3.

Estatística e análise: Os investigadores calcularão as proporções relevantes e o intervalo de confiança de 95% correspondente. A associação da taxa de controle da êmese por gênero e outras covariáveis ​​sociodemográficas e clínicas será examinada usando o teste Qui-quadrado, no caso de tamanho pequeno da amostra, o teste exato de Fisher será usado. Análise semelhante será realizada para examinar os desfechos secundários de controle completo, controle completo da êmese e controle completo da náusea no período de êmese aguda (primeiras 24 horas após a quimioterapia), período de êmese tardia (período de 24 a 120 horas após a quimioterapia) e no controle no segundo ciclo de quimioterapia.

Justificativa do tamanho da amostra: Os investigadores preveem recrutar um total de 50 pacientes ao longo de um ano após a aprovação do protocolo, a partir da experiência anterior com o uso de carboplatina, os investigadores esperam que aproximadamente 60% sejam do sexo feminino. Os investigadores projetam conservadoramente uma taxa de controle completo de 70% com base na literatura anterior (ou seja, uma taxa de controle completo de 62% em mulheres e uma taxa de controle completo de 82% em homens). Para avaliar a adequação do tamanho da amostra (ou seja, número de controle da êmese observado), a precisão foi calculada, medida pela largura do IC de 95%, com a qual a proporção da taxa de controle da êmese pode ser estimada. A largura do IC de 95% não será maior que 26,7% (ou seja, +/- o limite inferior e superior da taxa de controle completo será de 55,4% a 82,1%) com o tamanho da amostra proposto baseado na fórmula exata de Clopper-Pearson.

O Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB) será o principal grupo de monitoramento e segurança de dados. As informações exigidas nos relatórios deste comitê incluirão 1) resumos das taxas e padrões de acumulação; 2) informações sobre todos os eventos adversos e violações de protocolo; e 3) resultados de eficácia no momento de cada reunião do DSMB, que não estarão disponíveis para os investigadores. Observe que não há nenhuma análise intermediária especificada para este estudo. Esta comissão reunir-se-á pelo menos uma vez por ano. A maioria dos membros não será de nenhuma das instituições do estudo e nenhum membro estará envolvido de alguma forma com o estudo. A associação incluirá, no mínimo: um estatístico, um oncologista médico e uma enfermeira de pesquisa em oncologia.