Lage dosis aprepitant voor patiënten die carboplatine krijgen

De belangrijkste voorspellende factor voor de ontwikkeling van CINV is het braakpotentieel van een bepaald chemotherapeutisch middel. Carboplatine veroorzaakt zowel acuut als vertraagd braken. Richtlijngroepen hebben dit middel doorgaans geclassificeerd als matig braken (MEC); het risico op het opwekken van braken bevindt zich echter in het bovenste bereik van deze classificatie en grenst aan zeer braakmiddel. De aanbeveling voor preventie was het gebruik van een regime met twee geneesmiddelen (een 5-hydroxytryptaminereceptorantagonist (5-HT3RA) plus dexamethason). De recente gerandomiseerde onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten die alleen een regime van 2 medicijnen krijgen, ongeveer 50% kans hebben op braken als het vrouwen zijn, en ongeveer 30% kans op braken als het mannen zijn. Belangrijke verbeteringen werden gemeld toen een neurokinine-1-receptorantagonist (NK1RA) aprepitant werd toegevoegd. Deze verbetering is van een vergelijkbare orde van grootte als die bij patiënten die cisplatine kregen. Soortgelijke verbeteringen werden ook waargenomen in een onderzoek waarin het anti-emeticum NK1RA rolapitant was in plaats van aprepitant. De Tanioka- en Yahata-onderzoeken werden volledig uitgevoerd bij patiënten met GYN-maligniteiten, en het is niet verwonderlijk dat de controlepercentages lager zijn in al deze vrouwelijke groepen.

De meest gebruikte NK1RA, aprepitant, wordt over het algemeen gedurende 3 dagen gegeven. De meeste onderzoeken geven aan dat deze klasse van middelen vergelijkbare resultaten geeft wanneer ze in slechts één dag of over meerdere dagen worden gegeven. Recente studies uitgevoerd door Roila vergeleken de werkzaamheid van aprepitant op dag 1 met een lage dosis (125 mg) versus het volledige driedaagse regime van in totaal 285 mg bij patiënten die cisplatine of de combinatie van anthracyclines plus cyclofosfamide (AC) kregen. In beide onderzoeken hadden de patiënten die willekeurig waren toegewezen aan slechts één dag lagere dosis aprepitant dezelfde controle over braken als degenen die meerdere dagen kregen. In beide onderzoeken kregen patiënten die waren toegewezen aan de eendaagse aprepitant-arm ook aanvullende anti-emetica op dag 2 en 3. Recente onderzoeken hebben echter geen voordeel aangetoond voor het voortzetten van dexamethason na dag 1 bij patiënten die AC kregen (14) of bij degenen die cisplatine kregen. Bovendien gaf een meta-analyse aan dat zolang dexamethason op dag 1 wordt gegeven, het geen voordeel heeft om een ​​serotonine-antagonist (zoals ondansetron) na dag 1 toe te voegen, en het is aangetoond dat ondansetron vergelijkbaar is met metoclopramide bij vertraagd braken. fase. Net als bij onderzoeken uitgevoerd door Roila, toonden Grunberg en collega's non-inferioriteit aan van enkelvoudige dosis intraveneuze (IV) fosaprepitant (een gefosforyleerde analoog van aprepitant die snel wordt omgezet in aprepitant na intraveneuze toediening) in een gerandomiseerde studie van patiënten die chemotherapie met cisplatine kregen. Fosaprepitant 115 mg IV is goedgekeurd als alternatief voor de orale dosis aprepitant van 125 mg op dag 1 van een driedaags regime.

Er zijn zeer weinig gegevens over de werkzaamheid van voortgezette steroïden na dag 1 bij patiënten die carboplatine krijgen. Recente onderzoeken laten geen voordeel zien voor het voortzetten van dexamethason na de dag van chemotherapie. Aapro en collega's toonden in een onderzoek met 300 patiënten aan dat dexamethason in combinatie met een 5-HT3RA op dag 1 een vergelijkbare CINV-bescherming gaf als een meerdaagse dexamethason. Evenzo toonde een Japans onderzoek geen verschil in anti-emetische werkzaamheid van een eendaags dexamethason-regime in vergelijking met een 3-daags dexamethason-regime; het regime van 1 dag vond echter een significante vermindering van door steroïden veroorzaakte bijwerkingen. Bovendien toonde een groot multinationaal onderzoek bij patiënten die AC-chemotherapie kregen aan dat een enkele dosis dexamethason op dag 1 samen met een enkele dag NEPA (combinatie van 5-HT3RA palonosetron met NK1RA netupitant) gemakkelijke eendaagse profylaxe biedt voor zowel acute als uitgestelde CINV.

Richtlijngroepen beginnen nu een preventief anti-emetisch regime met 3 middelen aan te bevelen voor patiënten die carboplatine krijgen, op basis van het bewijs uit de hierboven besproken onderzoeken. Echter, nog niet alle richtlijngroepen hebben deze aanbeveling gedaan. Als kan worden aangetoond dat een minder duur, handiger (eenmalige toediening) en mogelijk veiliger regime op dezelfde manier werkt voor patiënten die carboplatine krijgen als voor degenen die cisplatine of AC-chemotherapie krijgen, en vergelijkbaar met degenen die 3 dagen van aprepitant met carboplatine in de recente gerandomiseerde onderzoeken, kan een nieuwe standaard worden vastgesteld.

Doelstellingen. Primair: voor het bepalen bij patiënten die hun eerste cyclus van op carboplatine gebaseerde chemotherapie krijgen, de mate van volledige controle van braken (acuut en vertraagd; geen braken en geen gebruik van noodmedicatie) met toevoeging van één dosis oraal aprepitant of intraveneus fosaprepitant aan een combinatie van oraal dexamethason + een oraal 5-HT3RA (ondansetron).

Secundair: om het controlepercentage in de tweede cyclus van deze chemotherapie te schatten bij die patiënten die ermee instemmen om in de volgende chemotherapiecyclus te worden beoordeeld.

methoden. CINV zal worden beoordeeld met behulp van de gevalideerde MASCC Antisemitism Tool (MAT), die op efficiënte wijze de incidentie van braken en de ernst van misselijkheid en braken evalueert in de acute en vertraagde emesisperiodes. Patiënten zullen worden ingeschreven in het Montefiore Medical Center en in het Jacobi Medical Center. Patiënten wordt gevraagd een toestemmingsformulier te ondertekenen. Patiënten worden op dag 2 en 5 gebeld om te herinneren aan het invullen van het formulier en zullen het MAT-formulier teruggeven bij hun volgende polikliniekbezoek (of onmiddellijk na voltooiing als de patiënt een klinische patiënt is). Toestemmingsformulieren worden dan in een dossier in een klinisch onderzoekscentrum bewaard. Casusrapportageformulieren zijn ontwikkeld om gegevens vast te leggen die relevant zijn voor onderzoek.

Toediening van anti-emetische medicatie. Ernstige bijwerkingen worden niet verwacht, aangezien er een lagere dosis en frequentie van door de FDA goedgekeurde medicijnen zal worden gegeven. Ze kunnen worden verkregen of verstrekt door de Jacobi Medical Center of de Montefiore Medical Center apotheken, of aprepitant kan op recept worden verkregen bij een externe apotheek. Als aprepitant bij een externe apotheek wordt verkregen, brengt de patiënt het middel mee naar de afspraak voor chemotherapie; alle toediening van NK1RA-medicijnen wordt direct waargenomen. Het gebruik van aprepitant of fosaprepitant is volledig de keuze van de oncoloog die de opdracht geeft, aangezien beide middelen gelijkwaardig zijn. Idealiter worden alle geneesmiddelen direct vóór (binnen 5 minuten) chemotherapie gegeven; als er echter een vertraging van maximaal 2 uur optreedt tussen de anti-emetica en de chemotherapie, is dit toegestaan ​​en is er geen aanvullende dosering nodig. Het tijdstip van toediening van de NK1RA in verband met de chemotherapie wordt geregistreerd.

Alle patiënten krijgen 125 mg aprepitant oraal of 115 mg fosaprepitant i.v. voorafgaand aan de eerste cyclus van op carboplatine gebaseerde chemotherapie.

Anti-emetische medicijndoses en schema's (dezelfde doses in alle leeftijds- en geslachtsgroepen). Aprepitant of Fosaprepitant: 125 mg Aprepitant oraal vlak voor chemotherapie. Als in plaats daarvan fosaprepitant wordt gegeven, wordt het onmiddellijk voorafgaand aan de chemotherapie toegediend in een dosis van 115 mg IV (gedurende 20 minuten). De toedieningsplaats van de fosaprepitant zal worden genoteerd en zal worden beoordeeld op mogelijke veneuze irritatie.

Dexamethason: 20 mg oraal direct voorafgaand aan chemotherapie. Ondansetron: 16 mg oraal, direct voorafgaand aan de chemotherapie.

Patiënten die ermee instemmen om in de tweede cyclus te worden gevolgd, worden op dezelfde manier beoordeeld. Tijdens het follow-upbezoek na de eerste cyclus zal aan patiënten in studie worden gevraagd of ze deelname willen voortzetten tijdens hun tweede chemotherapiecyclus (aangezien ze nog steeds in aanmerking komen). Patiënten hoeven geen afzonderlijke toestemming te ondertekenen, maar moeten hun mondelinge bevestiging geven, die zal worden genoteerd in het casusrapportformulier. De dosering en timing van de anti-emetica kunnen als volgt veranderen afhankelijk van de resultaten in de eerste cyclus en andere demografische kenmerken:

Vrouwelijke patiënten:

• Als er tijdens de eerste cyclus niet werd overgegeven en de anti-emetica goed werden verdragen, worden alle anti-emetica op dezelfde manier gegeven als in cyclus 1.
• Als tijdens de eerste cyclus braken werd ervaren, krijgen patiënten in plaats daarvan de gebruikelijke 3-daagse aprepitant (125 mg po dag 1 en 80 mg po dag 2 en 3), of fosaprepitant 150 mg IV (toegediend gedurende 30 minuten) op dag 1 alleen. (De keuze van het aprepitant- of fosaprepitant-regime is ter beoordeling van de bestellende oncoloog). Ondansetron en dexamethason worden gegeven zoals in cyclus 1. Bovendien wordt op dag 3 12 mg dexamethason gegeven

Mannelijke patiënten:

• Voor personen van 50 jaar of ouder: als er bij de eerste cyclus niet werd overgegeven en de anti-emetica goed werden verdragen, worden alle anti-emetica op dezelfde manier gegeven als in cyclus 1, behalve dat de dosis aprepitant wordt verlaagd tot één orale toediening van 80 mg op dag 1. Als fosaprepitant wordt gebruikt, wordt het gegeven in een totale dosis van 75 mg gedurende 15 minuten. Alles wordt onmiddellijk voorafgaand aan de chemotherapie gegeven. Ondansetron en dexamethason worden gegeven zoals bij cyclus 1.
• Voor personen jonger dan 50 jaar: als er tijdens de eerste cyclus niet werd overgegeven en de anti-emetica goed werden verdragen, zullen alle anti-emetica op dezelfde manier worden gegeven als in cyclus 1.
• Mannelijke patiënten van elke leeftijd krijgen, als ze braken tijdens de eerste cyclus, in plaats daarvan de typische 3-daagse aprepitant (125 mg po dag 1 en 80 mg po dag 2 en 3), of fosaprepitant 150 mg IV (toegediend over 30 minuten) alleen op dag 1. (De keuze van het aprepitant- of fosaprepitant-regime is ter beoordeling van de bestellende oncoloog). Ondansetron en dexamethason worden gegeven zoals in cyclus 1. Bovendien wordt op dag 3 12 mg dexamethason gegeven.

Statistieken en analyse: de onderzoekers berekenen de relevante verhoudingen en het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval van 95%. Het verband tussen het controlepercentage van braken per geslacht en andere sociaal-demografische en klinische covariabelen zal worden onderzocht met behulp van de Chi-kwadraattoets, in het geval van een kleine steekproef zal de Fisher's exact-toets worden gebruikt. Vergelijkbare analyse zal worden uitgevoerd om de secundaire eindpunten van volledige beheersing, volledige beheersing van braken en volledige beheersing van misselijkheid in de periode van acuut braken (eerste 24 uur na chemotherapie), periode van vertraagd braken (periode van 24 - 120 uur na chemotherapie) en in de controleperiode te onderzoeken. in de tweede cyclus van chemotherapie.

Rechtvaardiging van de steekproefomvang: De onderzoekers verwachten in totaal 50 patiënten te rekruteren gedurende een jaar na goedkeuring van het protocol. Op basis van eerdere ervaringen met het gebruik van carboplatine verwachten de onderzoekers dat ongeveer 60% vrouwen zullen zijn. De onderzoekers gaan conservatief uit van een volledige controle van 70% op basis van eerdere literatuur (d.w.z. een volledige controle van 62 % bij vrouwen en een volledige controle van 82 % bij mannen). Om de geschiktheid van de steekproefomvang (d.w.z. aantal controles van braken waargenomen), werd de precisie berekend, gemeten aan de hand van de breedte van het 95%-BI, waarmee het aandeel van de controlesnelheid van emesis kan worden geschat. De breedte van het 95% BI zal niet groter zijn dan 26,7% (d.w.z. +/- de onder- en bovengrens van het volledige controlepercentage zal 55,4% tot 82,1%) zijn met de voorgestelde steekproefomvang op basis van de exacte Clopper-Pearson-formule.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) wordt de primaire databewakings- en veiligheidsgroep. Informatie die in rapporten van deze commissie vereist is, omvat 1) samenvattingen van opbouwpercentages en -patronen; 2) informatie over alle ongewenste voorvallen en protocolschendingen; en 3) werkzaamheidsresultaten op het moment van elke DSMB-bijeenkomst, die niet beschikbaar zullen zijn voor de onderzoekers. Let op, er is geen tussentijdse analyse gespecificeerd voor deze studie. Deze commissie komt minimaal jaarlijks bijeen. De meerderheid van de leden zal niet afkomstig zijn uit een van de studie-instellingen en geen enkel lid zal op enigerlei wijze betrokken zijn bij de studie. Het lidmaatschap omvat ten minste: een statisticus, een medisch-oncoloog en een oncologieverpleegkundige.