小児NF1関連腫瘍におけるセルメチニブの間欠投与 (INSPECT)

包含基準:

1. 年齢フェーズI：カプセル全体を飲み込むことができる場合、研究登録時の年齢が3歳以上18歳以下。

   年齢 フェーズ II: 3 歳以上 18 歳以下。 BSA ≥ 0.55 m2、カプセル全体を飲み込める場合。

2. 診断: 第 I 相 (用量漸増): NF1 および手術不能の PN を有する患者。PN は、重大な罹患率のリスクなしに外科的に完全に除去できない PN として定義されます。 PN は、気道または大血管を危険にさらす可能性のある頭頸部病変、神経圧迫および機能喪失を引き起こす可能性のある腕神経叢または腰神経叢病変など (ただし、これらに限定されない) 重大な合併症を引き起こす可能性があるか、重大な合併症を引き起こす可能性があります。 、重大な変形をもたらす可能性がある病変（眼窩病変など）または著しく外観を損なう病変、四肢の肥大または機能喪失を引き起こす四肢の病変、および痛みを伴う病変。

   腫瘍の組織学的確認は、一貫した臨床所見および X 線所見が存在する場合には必要ありませんが、PN の悪性変性が臨床的に疑われる場合は考慮する必要があります。

   フェーズ 2 (用量拡大): 2 つのコホートが用量拡大コホートに含める資格があります。

   コホート A (10 人の被験者) NF1 および手術不能の PN を有する被験者 (フェーズ I による) およびコホート B (10 人の被験者) NF-1 関連の進行性視神経経路神経膠腫の被験者 REiNS による視覚機能の悪化) または MRI に基づく重大な放射線学的進行があり、少なくとも 2 つの標準治療を受けています。

   さらに、すべての研究対象（フェーズIおよびII）は、認定された検査室からのNF1の遺伝子検査で陽性であるか、または以下にリストされているNF1の少なくとも1つの他の診断基準を持っている必要があります。

   • 6つ以上のカフェオレ斑（思春期前の被験者では0.5cm以上、思春期後の被験者では1.5cm以上）
   • 腋窩または鼠蹊部のそばかす
   • 視神経膠腫
   • 2つ以上のLisch結節
   • 特徴的な骨病変（蝶形骨の異形成または長骨皮質の異形成または菲薄化）
   • NF1の第一度近親者
3. 測定可能な疾患 (PN): 被験者は、1 次元で測定された少なくとも 3 cm の病変として定義される測定可能な PN を少なくとも 1 つ持っている必要があります。 PNの切除手術を受けた被験者は、PNが不完全に切除され、測定可能である場合に適格です。 -測定可能な疾患（OPG）：被験者には、RANO 1.1に従って測定可能なOPG病変が1つある必要があります。 再構成間隔が 5 mm 以下の MRI のアキシャル画像で、最大垂直寸法が 10 x 10 mm 以上の腫瘍。

4. 前治療：NF1の被験者は、完全な腫瘍切除が実質的なリスクまたは罹患率なしに実行可能であると見なされない場合、または外科的オプションを持つ患者が手術を拒否した場合にのみ適格です。

   • NF1 および PN の患者には標準的な効果的な化学療法がないため、被験者は PN に向けられた事前の医学療法を受けていなくても、この試験で治療を受けることができます。 NF-1 関連の OPG を有する被験者の第 2 相コホート B では、少なくとも 2 つの以前の標準治療を受ける必要があります。
   • -以前のMEK阻害剤を除く以前の治験薬または生物学的療法を受けた被験者は登録の資格があります。 PN に向けられた治療を受けてから少なくとも 4 週間が経過している必要があります。 PNに対して以前に医学的治療を受けた患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての治療の急性毒性効果からグレード1以下のCTCAEv4まで回復している必要があります。
   • 血小板または白血球の数または機能をサポートする成長因子は、過去 7 日以内に投与されていてはなりません。
   • -患者が以前の放射線療法を受けてから、登録前に少なくとも6週間が経過している必要があります。
5. パフォーマンス ステータス: 16 歳以上の患者は Karnofsky パフォーマンス レベルが 70% 以上である必要があり、16 歳未満の子供は Lansky パフォーマンス レベルが 70% 以上でなければなりません (エラー! 参照元が見つかりません。） 叢状神経線維腫に続発する麻痺のために車いすに縛られている患者は、車いすに乗っているときは歩行可能であると見なされるべきです。 同様に、機械的サポート (気管切開または CPAP を必要とする気道 PN など) が必要なために可動性が制限されている患者も、研究目的で歩行可能と見なされます。
6. 血液学的機能: 患者は絶対好中球数が 1500/μl 以上、ヘモグロビンが 9g/dl 以上、血小板が 100,000/μl 以上でなければなりません。
7. 肝機能: 患者は、ギルバート症候群の患者を除いて、ビリルビンが年齢の正常上限の 1.5 倍以内で、AST/ALT が正常上限の 2.5 倍以下でなければなりません。

8. -腎機能：患者はクレアチニンクリアランスまたは放射性同位体GFR≧60ml / min / 1.73を持っている必要があります m2 または下の表に記載されている年齢に基づく正常な血清クレアチニン。

   年齢 (歳) 最大血清クレアチニン (mg/dL) 年齢 ≤5: 0.8 5

9. 心機能：正常駆出率（ECHO）≧55％、または施設の正常値（範囲が指定されている場合は、範囲の上限値が使用されます）; QTcF≦450ミリ秒。

10. 適切な血圧は次のように定義されます。

    血圧 (BP) ≤ 年齢、身長、性別の 95 パーセンタイル。 高血圧症の治療薬を使用して、適切な血圧を達成することができます。

11. インフォームド コンセント: この治験の適格性を判断するためだけに実施される診断または検査研究は、すべての患者またはその法的保護者から書面によるインフォームド コンセントを得た後にのみ行う必要があります (患者が
12. 過度の日光への露出を避け、日光への露出が予想される場合は適切な日焼け止めを使用する意欲。
13. グレープフルーツとセビリアオレンジ（およびこれらの果物を含む他の製品、例えば グレープフルーツ ジュースまたはマーマレード) 研究中。

除外基準:

1. 妊娠中または授乳中の女性は、治験薬の胎児および催奇形性有害事象の潜在的なリスクのために除外されます。 生殖能力のある女児は、この研究に登録する前に妊娠検査を受けなければなりません。 妊娠検査を開始する必要性は、思春期早発症、内分泌状態、思春期の状態に影響を与える可能性のある薬物などの要因を考慮に入れることを容易にするために、担当医師の裁量に委ねられます。 生殖能力のある男性または女性は、効果的な避妊法を使用することに同意しない限り、参加できません。 禁欲は避妊の許容可能な方法です。
2. -セルメチニブまたはセルメチニブの賦形剤に対する既知の重度の過敏症、またはセルメチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
3. -血管アクセスのための外科的配置を除いて、研究治療を開始する前の最低4週間以内の最近の大手術。

4. フェーズ I: 最初の 3 サイクル (3 か月) 以内に外科的介入の必要性が予想される患者。DLT 評価期間中の外科的介入は、アドヒアランスの分析に影響を与えたり、被験者を評価不能にする可能性があるためです。

   フェーズ II: 最初の 8 サイクル (8 か月) 以内にターゲット PN の外科的介入の必要性が予想される患者。期間中の外科的介入は反応の分析に影響を与え、被験者を評価不能にする可能性があるため。

5. 過去28日以内の治験薬。
6. -以前の抗がん療法によるCTCAEグレード2以上の毒性を伴う未解決の慢性毒性（脱毛症を除く）。
7. 進行中の放射線療法、化学療法、腫瘍に対するホルモン療法、免疫療法、または生物学的療法。
8. B型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）を有することが知られている患者を含む、重度または制御されていない全身性疾患、活動性感染症、活動性出血素因または腎移植の証拠
9. -研究者の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者。
10. カプセルはつぶしたり壊したりできないため、カプセルを飲み込むことができない。
11. -MRIプロトコルに従うMRI検査のMRIおよび/または禁忌を受けることができない。 -MRIでのターゲットPNの体積分析を妨げるプロテーゼまたは整形外科または歯科用ブレース。
12. 難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患（炎症性腸疾患など）、または十分な吸収を妨げる重大な腸切除。
13. -セルメチニブまたは別の特定のMEK1 / 2阻害剤による以前の治療。
14. -視神経膠腫（フェーズ2で許可された進行性OPG）、悪性神経膠腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、または化学療法または放射線療法による治療を必要とするその他の癌の証拠。
15. 患者は、ビタミン E のサプリメントを摂取してはなりません。
16. 血圧をコントロールするための降圧療法にもかかわらず、十分な血圧が得られない患者。

17. 心機能:

    1. -既知の遺伝性冠動脈疾患
    2. -症候性心不全（NYHAクラスII-IVの以前または現在の心筋症、または重度の心臓弁膜症）
    3. 以前または現在の心筋症
    4. 重度の心臓弁膜症
    5. 心房細動の病歴

18. 眼科的状態:

    1. 中心性漿液性網膜症の現在または過去の病歴
    2. -網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴
    1. 既知の緑内障が制御されていて、IOP が高く、有意な視力がなく (光の知覚のみまたは光の知覚がない)、緑内障に関連する痛みを経験していない患者は、PI との話し合いの後に適格となる場合があります。
    2. -眼科検査（眼科医によって行われる）で他の重大な異常がある被験者は、潜在的な適格性についてPIと話し合う必要があります
    3. 視神経経路神経膠腫（視力喪失、視神経蒼白または斜視など）または長期にわたる眼窩側頭PN（視力喪失、斜視など）に続発する眼科的所見は、研究の目的のために重大な異常とは見なされません。
19. -患者が研究に参加すべきではないという研究者による臨床的判断。
20. 除外基準ではありませんが、臨床的に示されていると考えられる場合を除き、患者は治験薬を妨げる可能性のある他の追加の非治験薬の服用を避ける必要があります。 特に、患者は、肝ミクロソームアイソザイム CYP1A2、CYP2C19、および CYP3A4 の活性を誘導または阻害することが知られている薬剤を避ける必要があります。これは、セルメチニブの代謝を妨げる可能性があるためです。