Intermitterende dosering av selumetinib i barndoms NF1-assosierte svulster (INSPECT)

Inklusjonskriterier:

1. Alder Fase I: ≥3 år og ≤18 år på tidspunktet for studieregistrering, dersom det er i stand til å svelge hele kapsler.

   Alder fase II: ≥3 år og ≤ 18 år. BSA ≥ 0,55 m2, hvis du kan svelge hele kapsler.

2. Diagnose: Fase I (doseeskalering): Pasienter med NF1 og inoperable PN-er definert som PN-er som ikke kan fjernes kirurgisk fullstendig uten risiko for betydelig sykelighet på grunn av: innkapsling av eller nærhet til vitale strukturer, invasivitet eller høy vaskularitet av PN. PN må forårsake sykelighet eller ha potensial til å forårsake betydelig sykelighet, slik som (men ikke begrenset til) hode- og nakkelesjoner som kan kompromittere luftveiene eller store kar, brachiale eller lumbale plexuslesjoner som kan forårsake nervekompresjon og funksjonstap , lesjoner som kan resultere i store deformiteter (f.eks. orbitale lesjoner) eller er betydelig skjemmende, lesjoner i ekstremiteten som forårsaker hypertrofi i ekstremiteter eller tap av funksjon, og smertefulle lesjoner.

   Histologisk bekreftelse av tumor er ikke nødvendig i nærvær av konsistente kliniske og radiografiske funn, men bør vurderes hvis det er klinisk mistanke om malign degenerasjon av en PN.

   Fase 2 (doseutvidelse): To kohorter er kvalifisert for inkludering i doseutvidelseskohorten.

   Kohort A (10 forsøkspersoner) Personer med NF1 og inoperable PN-er (i henhold til fase I) og kohort B (10 forsøkspersoner) Personer med NF-1-relatert progressiv optisk pathway-gliom er kvalifisert hvis forsøkspersonen har bevis for enten klinisk (f.eks. forverret synsfunksjon i henhold til REiNS) eller MR-basert signifikant radiologisk progresjon og har hatt minst to linjer med standardbehandling.

   I tillegg må alle studieemner (fase I og II) ha enten positiv genetisk testing for NF1 fra et sertifisert laboratorium eller ha minst ett annet diagnostisk kriterium for NF1 oppført nedenfor:

   • Seks eller flere café-au-lait macules (≥0,5 cm i prepubertale emner eller ≥ 1,5 cm i post pubertale emner)
   • Fregning i aksillen eller lysken
   • Optisk gliom
   • To eller flere Lisch-knuter
   • En karakteristisk benlesjon (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller tynning av langbenets cortex)
   • En førstegrads slektning med NF1
3. Målbar sykdom (PN): Forsøkspersonene må ha minst én målbar PN, definert som en lesjon på minst 3 cm målt i én dimensjon. Personer som gjennomgikk kirurgi for reseksjon av en PN er kvalifisert forutsatt at PN ble ufullstendig resekert og er målbar. Målbar sykdom (OPG): Forsøkspersonene må ha én målbar OPG-lesjon i henhold til RANO 1.1, dvs. Tumor ≥10 x10 mm i maksimale perpendikulære dimensjoner på et aksialt bilde på MR med ≤5 mm rekonstruksjonsintervall.

4. Tidligere terapi: Pasienter med NF1 vil kun være kvalifisert hvis fullstendig tumorreseksjon ikke anses å være mulig uten betydelig risiko eller sykelighet, eller hvis en pasient med kirurgisk alternativ nekter operasjon.

   • Siden det ikke finnes noen standard effektiv kjemoterapi for pasienter med NF1 og PN, kan forsøkspersoner bli behandlet i denne studien uten å ha mottatt tidligere medisinsk behandling rettet mot deres PN. For fase 2-kohort B hos personer med NF-1-relaterte OPG-er må minst to tidligere standardbehandlinger ha blitt mottatt.
   • Personer som har mottatt tidligere undersøkelsesmidler eller biologisk terapi bortsett fra en tidligere MEK-hemmer, er kvalifisert for registrering. Det må ha gått minst 4 uker siden mottatt medisinsk behandling rettet til PN. Pasienter som tidligere har fått medisinsk behandling for PN må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av all tidligere behandling til ≤ grad 1 CTCAEv4 før de går inn i denne studien.
   • Vekstfaktorer som støtter antall blodplater eller hvite celler eller funksjon må ikke ha blitt administrert i løpet av de siste 7 dagene.
   • Det må ha gått minst 6 uker før innmelding siden pasienten tidligere har mottatt strålebehandling.
5. Ytelsesstatus: Pasienter ≥ 16 år må ha et Karnofsky-ytelsesnivå på ≥70 %, og barn < 16 år må ha en Lansky-ytelse på ≥70 % (Feil! Referansekilde ikke funnet.). Pasienter som er rullestolbundet på grunn av lammelse sekundært til et plexiform nevrofibrom, bør betraktes som ambulerende når de er oppe i rullestolen. Tilsvarende vil pasienter med begrenset mobilitet sekundært til behov for mekanisk støtte (som en luftveis-PN som krever trakeostomi eller CPAP) også bli ansett som ambulerende for studiens formål.
6. Hematologisk funksjon: Pasienter må ha et absolutt nøytrofiltall ≥1500/µl, hemoglobin ≥9g/dl og blodplater ≥100.000/µl.
7. Leverfunksjon: Pasienter må ha bilirubin innenfor 1,5 x øvre normalgrense for alder, med unntak av de med Gilbert syndrom, og ASAT/ALAT innenfor ≤ 2,5 x øvre normalgrense.

8. Nyrefunksjon: Pasienter må ha en kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥60ml/min/1,73 m2 eller et normalt serumkreatinin basert på alder beskrevet i tabellen nedenfor.

   Alder (år) Maksimal serumkreatinin (mg/dL) alder ≤5: 0,8 5

9. Hjertefunksjon: Normal ejeksjonsfraksjon (ECHO) ≥ 55 %, eller institusjonell normalverdi (hvis et område er gitt, vil den øvre verdien av området bli brukt); QTcF ≤450 msek.

10. Tilstrekkelig blodtrykk definert som:

    Et blodtrykk (BP) ≤ 95. persentilen for alder, høyde og kjønn. Tilstrekkelig blodtrykk kan oppnås ved å bruke medisiner for behandling av hypertensjon.

11. Informert samtykke: Diagnostiske eller laboratoriestudier som utføres utelukkende for å avgjøre kvalifisering for denne studien, må kun gjøres etter å ha innhentet skriftlig informert samtykke fra alle pasienter eller deres juridiske foresatte (hvis pasienten er
12. Vilje til å unngå overdreven soleksponering og bruk tilstrekkelig solbeskyttelse dersom soleksponering er forventet.
13. Vilje til å unngå inntak av grapefrukt og Sevilla-appelsiner (samt andre produkter som inneholder disse fruktene, f.eks. grapefruktjuice eller marmelade) under studiet.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinner er ekskludert på grunn av potensielle risikoer for føtale og teratogene bivirkninger av et forsøksmiddel. Graviditetstester må innhentes før påmelding til denne studien for jenter med reproduktivt potensial. Behovet for å starte graviditetstesting vil være opp til den behandlende legens skjønn for å gjøre det lettere å ta hensyn til faktorer som tidlig pubertet, endokrin status og medisiner som kan påvirke pubertetsstatus. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode. Avholdenhet er en akseptabel prevensjonsmetode.
2. Kjent alvorlig overfølsomhet overfor selumetinib eller ethvert hjelpestoff av selumetinib eller historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som selumetinib.
3. Nylig større operasjon innen minimum 4 uker før oppstart av studiebehandling, med unntak av kirurgisk plassering for vaskulær tilgang.

4. Fase I: Pasienter som forventer behov for kirurgisk inngrep i løpet av de tre første syklusene (3 måneder), da kirurgisk inngrep i løpet av DLT-evalueringen kan påvirke analysen av adherens og/eller gjøre forsøkspersonen in-evaluerbar.

   Fase II: Pasienter som forventer behov for kirurgisk inngrep av mål-PN i løpet av de første åtte syklusene (8 måneder), da kirurgisk inngrep i løpet av perioden kan påvirke analysen av respons og kan gjøre forsøkspersonen uevaluerbar.

5. En undersøkelsesagent i løpet av de siste 28 dagene.
6. Enhver uløst kronisk toksisitet med toksisitet ≥ CTCAE grad 2 fra tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra alopecia.
7. Pågående strålebehandling, kjemoterapi, hormonbehandling rettet mot svulsten, immunterapi eller biologisk terapi.
8. Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, aktiv infeksjon, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, inkludert enhver pasient som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV)
9. Pasienter som etter utrederens mening kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.
10. Manglende evne til å svelge kapsler, siden kapsler ikke kan knuses eller knuses.
11. Manglende evne til å gjennomgå MR og/eller kontraindikasjon for MR-undersøkelser etter MR-protokollen. Proteser eller ortopediske eller tannreguleringer som vil forstyrre volumetrisk analyse av mål-PN på MR.
12. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom) eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon.
13. Tidligere behandling med selumetinib eller annen spesifikk MEK1/2-hemmer.
14. Bevis på et optisk gliom (progressiv OPG tillatt i fase 2), ondartet gliom, ondartet svulst i perifer nerveskjede eller annen kreft som krever behandling med kjemoterapi eller strålebehandling.
15. Pasienter bør ikke ta noe tilskudd med vitamin E.
16. Pasienter som ikke oppnår tilstrekkelig blodtrykk til tross for antihypertensiv behandling for kontroll av blodtrykket.

17. Hjertefunksjon:

    1. Kjent arvelig koronar sykdom
    2. Symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse II-IV tidligere eller nåværende kardiomyopati, eller alvorlig hjerteklaffsykdom)
    3. Tidligere eller nåværende kardiomyopati
    4. Alvorlig hjerteklaffsykdom
    5. Historie om atrieflimmer

18. Oftalmologiske tilstander:

    1. Nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati
    2. Nåværende eller tidligere historie med retinal veneokklusjon
    1. Pasienter med kontrollert kjent glaukom og økt IOP som ikke har meningsfullt syn (kun lysoppfatning eller ingen lysoppfatning) og ikke opplever smerte relatert til glaukom, kan være kvalifisert etter diskusjon med PI.
    2. Personer med andre betydelige abnormiteter ved oftalmisk undersøkelse (utført av en øyelege) bør diskuteres med PI for potensiell kvalifisering
    3. Oftalmologiske funn sekundært til optisk pathway gliom (som synstap, synsnerveblekhet eller strabismus) eller langvarig orbito-temporal PN (som synstap, strabismus) vil IKKE betraktes som en signifikant abnormitet for formålet med studien
19. Klinisk vurdering av etterforskeren at pasienten ikke bør delta i studien.
20. Selv om det ikke er et eksklusjonskriterium, bør pasienter unngå å ta andre ikke-studiemedisiner som kan forstyrre studiemedisinen med mindre det anses klinisk indisert. Spesielt bør pasienter unngå medisiner som er kjent for å enten indusere eller hemme aktiviteten til de hepatiske mikrosomale isoenzymene CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4, da dette kan forstyrre metabolismen av selumetinib.