Intermittierende Dosierung von Selumetinib bei NF1-assoziierten Tumoren im Kindesalter (INSPECT)

Einschlusskriterien:

1. Alter Phase I: ≥3 Jahre und ≤18 Jahre zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie, falls in der Lage, ganze Kapseln zu schlucken.

   Altersphase II: ≥3 Jahre und ≤ 18 Jahre. BSA ≥ 0,55 m2, wenn ganze Kapseln geschluckt werden können.

2. Diagnose: Phase I (Dosiseskalation): Patienten mit NF1 und inoperablen PNs, definiert als PNs, die chirurgisch nicht vollständig entfernt werden können, ohne das Risiko einer erheblichen Morbidität aufgrund von: Umhüllung oder unmittelbarer Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, Invasivität oder hoher Vaskularität der PN. Die PN muss Morbidität verursachen oder das Potenzial haben, eine signifikante Morbidität zu verursachen, wie z. B. (aber nicht beschränkt auf) Kopf- und Halsläsionen, die die Atemwege oder großen Gefäße beeinträchtigen könnten, Läsionen des Arm- oder Lendengeflechts, die eine Nervenkompression und Funktionsverlust verursachen können , Läsionen, die zu einer größeren Deformität führen können (z. B. orbitale Läsionen) oder erheblich entstellend sind, Läsionen der Extremität, die eine Gliedmaßenhypertrophie oder Funktionsverlust verursachen, und schmerzhafte Läsionen.

   Eine histologische Sicherung des Tumors ist bei übereinstimmenden klinischen und röntgenologischen Befunden nicht erforderlich, sollte aber bei klinischem Verdacht auf eine maligne Entartung einer PN erwogen werden.

   Phase 2 (Dosiserweiterung): Zwei Kohorten können in die Dosiserweiterungskohorte aufgenommen werden.

   Kohorte A (10 Probanden) Probanden mit NF1 und inoperablen PNs (gemäß Phase I) und Kohorte B (10 Probanden) Probanden mit NF-1-bedingtem progressivem Sehbahngliom sind förderfähig, wenn der Proband Hinweise auf eine klinische (z. Verschlechterung der Sehfunktion gemäß REiNS) oder MRT-basierte signifikante radiologische Progression und hat mindestens zwei Linien der Standardtherapie erhalten.

   Darüber hinaus müssen alle Studienteilnehmer (Phase I und II) entweder einen positiven Gentest für NF1 von einem zertifizierten Labor haben oder mindestens ein weiteres diagnostisches Kriterium für NF1 haben, das unten aufgeführt ist:

   • Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken (≥ 0,5 cm bei präpubertären Personen oder ≥ 1,5 cm bei postpubertären Personen)
   • Sommersprossen in Achselhöhle oder Leiste
   • Optisches Gliom
   • Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
   • Eine charakteristische knöcherne Läsion (Dysplasie des Keilbeinknochens oder Dysplasie oder Ausdünnung der langen Knochenrinde)
   • Ein Verwandter ersten Grades mit NF1
3. Messbare Erkrankung (PN): Die Probanden müssen mindestens eine messbare PN haben, definiert als eine Läsion von mindestens 3 cm, gemessen in einer Dimension. Probanden, die sich einer Operation zur Resektion eines PN unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern der PN unvollständig reseziert wurde und messbar ist. Messbare Erkrankung (OPG): Die Probanden müssen eine messbare OPG-Läsion gemäß RANO 1.1 aufweisen, d. h. Tumor ≥ 10 x 10 mm in maximalen senkrechten Abmessungen auf einem axialen Bild im MRT mit einem Rekonstruktionsintervall von ≤ 5 mm.

4. Vorherige Therapie: Patienten mit NF1 kommen nur in Frage, wenn eine vollständige Tumorresektion ohne erhebliches Risiko oder Morbidität als nicht durchführbar erachtet wird oder wenn ein Patient mit einer chirurgischen Option eine Operation ablehnt.

   • Da es keine wirksame Standard-Chemotherapie für Patienten mit NF1 und PN gibt, können Probanden in dieser Studie behandelt werden, ohne zuvor eine auf ihre PN gerichtete medizinische Therapie erhalten zu haben. Für Phase-2-Kohorte B bei Patienten mit NF-1-assoziierten OPGs müssen mindestens zwei vorherige Standardtherapien erhalten worden sein.
   • Probanden, die zuvor Prüfsubstanzen oder eine biologische Therapie mit Ausnahme eines vorherigen MEK-Inhibitors erhalten haben, sind zur Aufnahme berechtigt. Seit der PN-gerichteten medikamentösen Therapie müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein. Patienten, die eine vorherige medizinische Therapie für ihre PN erhalten haben, müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien auf ≤ Grad 1 CTCAEv4 erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen.
   • Wachstumsfaktoren, die die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen, dürfen in den letzten 7 Tagen nicht verabreicht worden sein.
   • Vor der Aufnahme müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein, seit der Patient eine vorherige Strahlentherapie erhalten hat.
5. Leistungsstatus: Patienten ≥ 16 Jahre müssen eine Karnofsky-Leistung von ≥ 70 % und Kinder < 16 Jahre eine Lansky-Leistung von ≥ 70 % aufweisen (Fehler! Bezugsquelle nicht gefunden.). Patienten, die aufgrund einer Lähmung infolge eines plexiformen Neurofibroms an den Rollstuhl gebunden sind, sollten als gehfähig angesehen werden, wenn sie in ihrem Rollstuhl sitzen. In ähnlicher Weise werden Patienten mit eingeschränkter Mobilität aufgrund der Notwendigkeit einer mechanischen Unterstützung (z. B. eine Atemwegs-PN, die eine Tracheotomie oder CPAP erfordert) für die Zwecke der Studie ebenfalls als ambulant angesehen.
6. Hämatologische Funktion: Die Patienten müssen eine absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/µl, Hämoglobin ≥ 9 g/dl und Thrombozyten ≥ 100.000/µl haben.
7. Leberfunktion: Die Patienten müssen einen Bilirubinwert innerhalb des 1,5-fachen der altersbezogenen Obergrenze des Normalwerts haben, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, und AST/ALT innerhalb des ≤ 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts.

8. Nierenfunktion: Die Patienten müssen eine Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR von ≥ 60 ml/min/1,73 haben m2 oder ein normales Serum-Kreatinin, basierend auf dem Alter, wie in der folgenden Tabelle beschrieben.

   Alter (Jahre) Maximales Serumkreatinin (mg/dl) Alter ≤5: 0,8 5

9. Herzfunktion: Normale Ejektionsfraktion (ECHO) ≥ 55 % oder institutioneller Normalwert (wenn ein Bereich angegeben ist, wird der obere Wert des Bereichs verwendet); QTcF ≤450 ms.

10. Angemessener Blutdruck definiert als:

    Ein Blutdruck (BP) ≤ 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht. Ein angemessener Blutdruck kann mit Medikamenten zur Behandlung von Bluthochdruck erreicht werden.

11. Einverständniserklärung: Diagnose- oder Laborstudien, die ausschließlich zur Bestimmung der Eignung für diese Studie durchgeführt werden, dürfen nur durchgeführt werden, nachdem eine schriftliche Einverständniserklärung aller Patienten oder ihrer Erziehungsberechtigten (falls der Patient
12. Bereitschaft, übermäßige Sonneneinstrahlung zu vermeiden und einen angemessenen Sonnenschutz zu verwenden, wenn eine Sonneneinstrahlung zu erwarten ist.
13. Bereitschaft, den Verzehr von Grapefruit und Sevilla-Orangen (sowie anderer Produkte, die diese Früchte enthalten, z. Grapefruitsaft oder Marmelade) während der Studie.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen sind aufgrund potenzieller Risiken fötaler und teratogener Nebenwirkungen eines Prüfpräparats ausgeschlossen. Schwangerschaftstests müssen vor der Aufnahme in diese Studie für Mädchen im gebärfähigen Alter durchgeführt werden. Die Notwendigkeit, mit Schwangerschaftstests zu beginnen, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, um Faktoren wie vorzeitige Pubertät, endokriner Status und Medikamente, die den Pubertätsstatus beeinflussen können, besser berücksichtigen zu können. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung.
2. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Selumetinib oder einen sonstigen Bestandteil von Selumetinib oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selumetinib zurückzuführen sind.
3. Kürzliche größere Operation innerhalb von mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme der chirurgischen Platzierung für den Gefäßzugang.

4. Phase I: Patienten, die die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs innerhalb der ersten drei Zyklen (3 Monate) erwarten, da ein chirurgischer Eingriff während des Zeitraums der DLT-Evaluierung die Adhärenzanalyse beeinflussen und/oder den Patienten unauswertbar machen kann.

   Phase II: Patienten, die innerhalb der ersten acht Zyklen (8 Monate) mit der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs am Ziel-PN rechnen, da ein chirurgischer Eingriff während dieses Zeitraums die Analyse des Ansprechens beeinflussen und den Patienten unauswertbar machen kann.

5. Ein Ermittlungsagent innerhalb der letzten 28 Tage.
6. Jede ungelöste chronische Toxizität mit Toxizität ≥ CTCAE-Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie.
7. Laufende Strahlentherapie, Chemotherapie, auf den Tumor gerichtete Hormontherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie.
8. Jeglicher Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, aktive Infektion, aktive Blutungsneigung oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden
9. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
10. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, da Kapseln nicht zerdrückt oder zerbrochen werden können.
11. Unfähigkeit, sich einer MRT zu unterziehen und/oder Kontraindikation für MRT-Untersuchungen nach dem MRT-Protokoll. Prothesen oder orthopädische oder Zahnspangen, die die volumetrische Analyse des Ziel-PN im MRT stören würden.
12. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen) oder signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption verhindern würden.
13. Vorherige Behandlung mit Selumetinib oder einem anderen spezifischen MEK1/2-Inhibitor.
14. Nachweis eines Optikusglioms (progressives OPG in Phase 2 erlaubt), malignes Gliom, maligner peripherer Nervenscheidentumor oder anderer Krebs, der eine Behandlung mit Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordert.
15. Patienten sollten keine Nahrungsergänzung mit Vitamin E einnehmen.
16. Patienten, die trotz antihypertensiver Therapie zur Blutdruckkontrolle keinen angemessenen Blutdruck erreichen.

17. Herzfunktion:

    1. Bekannte vererbte Koronarerkrankung
    2. Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV vorherige oder aktuelle Kardiomyopathie oder schwere Herzklappenerkrankung)
    3. Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
    4. Schwere Herzklappenerkrankung
    5. Vorgeschichte von Vorhofflimmern

18. Augenerkrankungen:

    1. Aktuelle oder vergangene Geschichte der zentralen serösen Retinopathie
    2. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses
    1. Patienten mit bekanntem kontrolliertem Glaukom und erhöhtem Augeninnendruck, die kein sinnvolles Sehvermögen haben (nur Lichtwahrnehmung oder keine Lichtwahrnehmung) und keine Schmerzen im Zusammenhang mit dem Glaukom haben, können nach Rücksprache mit dem PI in Frage kommen.
    2. Probanden mit anderen signifikanten Anomalien bei der augenärztlichen Untersuchung (durchgeführt von einem Augenarzt) sollten mit dem PI auf mögliche Eignung besprochen werden
    3. Ophthalmologische Befunde infolge eines Sehbahnglioms (z. B. Sehverlust, Blässe des Sehnervs oder Schielen) oder eine lang anhaltende orbito-temporale PN (z. B. Sehverlust, Schielen) werden für die Zwecke der Studie NICHT als signifikante Anomalie angesehen
19. Klinische Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte.
20. Obwohl dies kein Ausschlusskriterium ist, sollten Patienten, sofern sie nicht klinisch indiziert sind, die Einnahme anderer zusätzlicher Nicht-Studienmedikamente vermeiden, die die Studienmedikation beeinträchtigen könnten. Insbesondere sollten Patienten Medikamente vermeiden, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität der hepatischen mikrosomalen Isoenzyme CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 entweder induzieren oder hemmen, da dies den Metabolismus von Selumetinib beeinträchtigen kann.