Dosificación intermitente de selumetinib en tumores asociados a la NF1 infantil (INSPECT)

Criterios de inclusión:

1. Edad Fase I: ≥3 años y ≤18 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio, si es capaz de tragar las cápsulas enteras.

   Edad Fase II: ≥3 años y ≤ 18 años. BSA ≥ 0,55 m2, si es capaz de tragar cápsulas enteras.

2. Diagnóstico: Fase I (aumento de la dosis): pacientes con NF1 y NP inoperables definidas como NP que no pueden extirparse quirúrgicamente por completo sin riesgo de morbilidad sustancial debido a: encapsulamiento o proximidad a estructuras vitales, invasividad o alta vascularidad de la NP. La NP tiene que causar morbilidad o tener el potencial de causar una morbilidad significativa, como (pero no limitado a) lesiones en la cabeza y el cuello que podrían comprometer las vías respiratorias o los grandes vasos, lesiones del plexo braquial o lumbar que podrían causar compresión nerviosa y pérdida de la función , lesiones que podrían resultar en una deformidad importante (por ejemplo, lesiones orbitarias) o que desfiguran significativamente, lesiones de la extremidad que causan hipertrofia de la extremidad o pérdida de función y lesiones dolorosas.

   La confirmación histológica del tumor no es necesaria en presencia de hallazgos clínicos y radiográficos consistentes, pero debe considerarse si se sospecha clínicamente degeneración maligna de una NP.

   Fase 2 (expansión de dosis): dos cohortes son elegibles para su inclusión en la cohorte de expansión de dosis.

   Cohorte A (10 sujetos) Sujetos con NF1 y PN inoperables (según la Fase I) y Cohorte B (10 sujetos) Los sujetos con glioma progresivo de la vía óptica relacionado con NF-1 son elegibles si el sujeto tiene evidencia clínica (p. empeoramiento de la función visual según REiNS) o progresión radiológica significativa basada en MRI y ha tenido al menos dos líneas de terapia estándar.

   Además, todos los sujetos del estudio (fase I y II) deben tener una prueba genética positiva para NF1 de un laboratorio certificado o tener al menos otro criterio de diagnóstico para NF1 que se detalla a continuación:

   • Seis o más máculas café con leche (≥0,5 cm en sujetos prepúberes o ≥1,5 cm en sujetos pospúberes)
   • Pecas en la axila o la ingle
   • Glioma óptico
   • Dos o más nódulos de Lisch
   • Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos)
   • Un familiar de primer grado con NF1
3. Enfermedad medible (NP): los sujetos deben tener al menos una NP medible, definida como una lesión de al menos 3 cm medida en una dimensión. Los sujetos que se sometieron a cirugía para la resección de una NP son elegibles siempre que la NP se haya resecado de forma incompleta y sea medible. Enfermedad medible (OPG): los sujetos deben tener una lesión OPG medible según RANO 1.1, es decir, Tumor ≥10 x10 mm en dimensiones máximas perpendiculares en una imagen axial en MRI con un intervalo de reconstrucción de ≤5 mm.

4. Terapia previa: los sujetos con NF1 solo serán elegibles si la resección completa del tumor no se considera factible sin riesgo o morbilidad sustanciales, o si un paciente con una opción quirúrgica rechaza la cirugía.

   • Dado que no existe una quimioterapia eficaz estándar para pacientes con NF1 y PN, los sujetos pueden recibir tratamiento en este ensayo sin haber recibido tratamiento médico previo dirigido a su PN. Para la Cohorte B de Fase 2 en sujetos con OPG relacionados con NF-1, es necesario que se hayan recibido al menos dos terapias estándar previas.
   • Los sujetos que hayan recibido agentes en investigación previos o terapia biológica, excepto un inhibidor de MEK anterior, son elegibles para la inscripción. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que recibió la terapia médica dirigida al NP. Los pacientes que recibieron terapia médica previa para su NP deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia previa a ≤ grado 1 CTCAEv4 antes de ingresar a este estudio.
   • No se deben haber administrado factores de crecimiento que respalden el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos en los últimos 7 días.
   • Deben haber transcurrido al menos 6 semanas antes de la inscripción desde que el paciente recibió cualquier radioterapia previa.
5. Estado funcional: los pacientes ≥ 16 años deben tener un nivel de desempeño de Karnofsky de ≥70 %, y los niños < 16 años deben tener un desempeño de Lansky de ≥70 % (¡Error! Fuente de referencia no encontrada). Los pacientes que están en silla de ruedas debido a parálisis secundaria a un neurofibroma plexiforme deben considerarse ambulatorios cuando están en su silla de ruedas. De manera similar, los pacientes con movilidad limitada secundaria a la necesidad de soporte mecánico (como una NP de las vías respiratorias que requiera traqueostomía o CPAP) también se considerarán ambulatorios para los fines del estudio.
6. Función hematológica: Los pacientes deben tener un recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µl, hemoglobina ≥9g/dl y plaquetas ≥100 000/µl.
7. Función hepática: los pacientes deben tener bilirrubina dentro de 1,5 veces el límite superior normal para la edad, con la excepción de aquellos con síndrome de Gilbert, y AST/ALT dentro de ≤ 2,5 veces el límite superior normal.

8. Función renal: los pacientes deben tener una depuración de creatinina o una TFG de radioisótopos ≥ 60 ml/min/1,73 m2 o una creatinina sérica normal según la edad que se describe en la siguiente tabla.

   Edad (años) Creatinina sérica máxima (mg/dL) edad ≤5: 0,8 5

9. Función cardíaca: fracción de eyección normal (ECO) ≥ 55 % o valor normal institucional (si se proporciona un rango, se utilizará el valor superior del rango); QTcF ≤450 mseg.

10. Presión Arterial Adecuada definida como:

    Una presión arterial (PA) ≤ el percentil 95 para edad, altura y sexo. Se puede lograr una presión arterial adecuada usando medicamentos para el tratamiento de la hipertensión.

11. Consentimiento informado: los estudios de diagnóstico o de laboratorio realizados exclusivamente para determinar la elegibilidad para este ensayo solo deben realizarse después de obtener el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes o sus tutores legales (si el paciente es
12. Voluntad de evitar la exposición excesiva al sol y usar protección solar adecuada si se prevé la exposición al sol.
13. Disposición a evitar la ingestión de toronjas y naranjas de Sevilla (así como otros productos que contengan estas frutas, p. jugo de toronja o mermelada) durante el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Se excluyen las mujeres embarazadas o en período de lactancia debido a los riesgos potenciales de eventos adversos fetales y teratogénicos de un agente en investigación. Las pruebas de embarazo deben obtenerse antes de la inscripción en este estudio para niñas con potencial reproductivo. La necesidad de iniciar pruebas de embarazo quedará a criterio del médico tratante para facilitar la toma en cuenta de factores como pubertad precoz, estado endocrino y medicamentos que puedan afectar el estado puberal. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad.
2. Hipersensibilidad grave conocida a selumetinib o a cualquier excipiente de selumetinib o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de selumetinib.
3. Cirugía mayor reciente dentro de un mínimo de 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la colocación quirúrgica para el acceso vascular.

4. Fase I: Pacientes que anticipan la necesidad de intervención quirúrgica dentro de los primeros tres ciclos (3 meses), ya que la intervención quirúrgica durante el período de evaluación de DLT puede afectar el análisis de la adherencia y/o hacer que el sujeto no sea evaluable.

   Fase II: Pacientes que anticipan la necesidad de una intervención quirúrgica de la NP objetivo dentro de los primeros ocho ciclos (8 meses), ya que la intervención quirúrgica durante el período puede afectar el análisis de la respuesta y puede hacer que el sujeto no sea evaluable.

5. Un agente de investigación en los últimos 28 días.
6. Cualquier toxicidad crónica no resuelta con toxicidad ≥ CTCAE Grado 2 de terapia anticancerígena anterior, excepto alopecia.
7. Radioterapia continua, quimioterapia, terapia hormonal dirigida al tumor, inmunoterapia o terapia biológica.
8. Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
9. Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
10. Incapacidad para tragar las cápsulas, ya que las cápsulas no se pueden triturar ni romper.
11. Incapacidad para someterse a una resonancia magnética y/o contraindicación para exámenes de resonancia magnética siguiendo el protocolo de resonancia magnética. Prótesis o aparatos ortopédicos o dentales que podrían interferir con el análisis volumétrico de la PN diana en la resonancia magnética.
12. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada.
13. Tratamiento previo con selumetinib u otro inhibidor específico de MEK1/2.
14. Evidencia de un glioma óptico (OPG progresiva permitida en la Fase 2), glioma maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico u otro cáncer que requiera tratamiento con quimioterapia o radioterapia.
15. Los pacientes no deben tomar ningún suplemento con vitamina E.
16. Pacientes que no logran una presión arterial adecuada a pesar de la terapia antihipertensiva para el control de la presión arterial.

17. Función cardíaca:

    1. Enfermedad coronaria hereditaria conocida
    2. Insuficiencia cardíaca sintomática (clase II-IV de la NYHA, miocardiopatía previa o actual, o enfermedad cardíaca valvular grave)
    3. Miocardiopatía previa o actual
    4. Enfermedad cardíaca valvular severa
    5. Historia de la fibrilación auricular

18. Condiciones oftalmológicas:

    1. Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central
    2. Antecedentes actuales o pasados ​​de oclusión de la vena retiniana
    1. Los pacientes con glaucoma conocido controlado y aumento de la PIO que no tienen una visión significativa (solo percepción de la luz o sin percepción de la luz) y que no experimentan dolor relacionado con el glaucoma, pueden ser elegibles después de hablar con el IP.
    2. Los sujetos con cualquier otra anomalía significativa en el examen oftalmológico (realizado por un oftalmólogo) deben ser discutidos con el PI para la elegibilidad potencial
    3. Los hallazgos oftalmológicos secundarios a un glioma de la vía óptica (como pérdida visual, palidez del nervio óptico o estrabismo) o NP orbito-temporales de larga duración (como pérdida visual, estrabismo) NO se considerarán anomalías significativas a efectos del estudio.
19. Juicio clínico por parte del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio.
20. Si bien no es un criterio de exclusión, a menos que se considere clínicamente indicado, los pacientes deben evitar tomar otros medicamentos adicionales que no sean del estudio y que puedan interferir con el medicamento del estudio. En particular, los pacientes deben evitar los medicamentos que se sabe que inducen o inhiben la actividad de las isoenzimas microsomales hepáticas CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4, ya que esto puede interferir con el metabolismo de selumetinib.