Przerywane dawkowanie selumetynibu w nowotworach związanych z NF1 u dzieci (INSPECT)

Kryteria przyjęcia:

1. Faza wiekowa I: wiek ≥3 lat i ≤18 lat w momencie włączenia do badania, jeśli pacjent jest w stanie połykać całe kapsułki.

   II faza wiekowa: ≥3 lata i ≤18 lat. BSA ≥ 0,55 m2, jeśli pacjent jest w stanie połknąć całe kapsułki.

2. Rozpoznanie: Faza I (eskalacja dawki): Pacjenci z NF1 i nieoperacyjnymi PN zdefiniowanymi jako PN, których nie można całkowicie usunąć chirurgicznie bez ryzyka znacznej zachorowalności z powodu: otulenia lub bliskiego sąsiedztwa struktur życiowych, inwazyjności lub dużego unaczynienia PN. PN musi powodować zachorowalność lub może powodować znaczną zachorowalność, taką jak (między innymi) zmiany w obrębie głowy i szyi, które mogą zagrozić drożności dróg oddechowych lub dużych naczyń, uszkodzenia splotu ramiennego lub lędźwiowego, które mogą powodować ucisk nerwów i utratę funkcji zmiany, które mogą prowadzić do poważnych deformacji (np. zmiany oczodołu) lub znacznie szpecą, zmiany kończyn powodujące przerost kończyny lub utratę funkcji oraz bolesne zmiany.

   Histologiczne potwierdzenie guza nie jest konieczne w przypadku spójnych wyników klinicznych i radiologicznych, ale należy je rozważyć, jeśli podejrzewa się klinicznie złośliwe zwyrodnienie PN.

   Faza 2 (zwiększanie dawki): Dwie kohorty kwalifikują się do włączenia do kohorty zwiększania dawki.

   Kohorta A (10 pacjentów) Pacjenci z NF1 i nieoperacyjnymi PN (zgodnie z fazą I) i Kohorta B (10 pacjentów) Pacjenci z glejakiem progresywnego szlaku wzrokowego związanym z NF-1 kwalifikują się, jeśli pacjent ma dowody kliniczne (np. pogorszenie funkcji wzroku według REiNS) lub znacznej progresji radiologicznej na podstawie badania MRI i co najmniej dwie linie standardowej terapii.

   Ponadto wszyscy uczestnicy badania (faza I i II) muszą mieć pozytywny wynik testu genetycznego w kierunku NF1 z certyfikowanego laboratorium lub przynajmniej jedno inne kryterium diagnostyczne w kierunku NF1 wymienione poniżej:

   • Sześć lub więcej plam typu cafe-au-lait (≥0,5 cm u osób przed okresem dojrzewania lub ≥1,5 cm u osób po okresie dojrzewania)
   • Piegi w pachach lub pachwinach
   • glejaka nerwu wzrokowego
   • Dwa lub więcej guzków Lischa
   • Charakterystyczna zmiana kostna (dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długich)
   • Krewny pierwszego stopnia z NF1
3. Mierzalna choroba (PN): Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną PN, zdefiniowaną jako zmiana o długości co najmniej 3 cm mierzona w jednym wymiarze. Pacjenci, którzy przeszli operację usunięcia PN, kwalifikują się pod warunkiem, że PN nie zostało całkowicie usunięte i jest mierzalne. Mierzalna choroba (OPG): Pacjenci muszą mieć jedną mierzalną zmianę OPG zgodnie z RANO 1.1, tj. Guz ≥10x10mm w maksymalnych wymiarach prostopadłych na obrazie osiowym w MRI z odstępem rekonstrukcji ≤5 mm.

4. Wcześniejsza terapia: Osoby z NF1 będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy całkowita resekcja guza nie zostanie uznana za wykonalną bez znacznego ryzyka lub chorobowości lub jeśli pacjent z opcją chirurgiczną odmówi operacji.

   • Ponieważ nie ma standardowej skutecznej chemioterapii dla pacjentów z NF1 i PN, pacjenci mogą być leczeni w tym badaniu bez wcześniejszej terapii medycznej ukierunkowanej na ich PN. W kohorcie B fazy 2 u pacjentów z OPG związanymi z NF-1 konieczne było wcześniejsze zastosowanie co najmniej dwóch standardowych terapii.
   • Pacjenci, którzy otrzymywali poprzednio badane środki lub terapię biologiczną, z wyjątkiem wcześniejszego inhibitora MEK, kwalifikują się do włączenia. Od rozpoczęcia terapii medycznej skierowanej do PN muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie farmakologiczne z powodu PN, musieli przed włączeniem do tego badania ustąpić z ostrych skutków toksycznych całej wcześniejszej terapii do stopnia ≤ 1 CTCAEv4.
   • Czynniki wzrostu, które wspierają liczbę lub funkcję płytek krwi lub białych krwinek, nie mogły być podawane w ciągu ostatnich 7 dni.
   • Musi upłynąć co najmniej 6 tygodni przed włączeniem, odkąd pacjent otrzymał jakąkolwiek wcześniejszą radioterapię.
5. Stan sprawności: pacjenci w wieku ≥ 16 lat muszą mieć poziom sprawności według Karnofsky'ego ≥70%, a dzieci w wieku <16 lat muszą mieć sprawność w skali Lansky'ego ≥70% (Błąd! Nie znaleziono źródła odniesienia.). Pacjenci poruszający się na wózku inwalidzkim z powodu paraliżu wtórnego do nerwiakowłókniaka splotowatego powinni być uważani za pacjentów poruszających się na wózku inwalidzkim. Podobnie pacjenci z ograniczoną mobilnością wynikającą z potrzeby mechanicznego wsparcia (takiego jak PN dróg oddechowych wymagających tracheostomii lub CPAP) również będą uznawani za pacjentów ambulatoryjnych dla celów badania.
6. Czynność hematologiczna: Bezwzględna liczba neutrofilów u pacjentów musi wynosić ≥1500/µl, hemoglobina ≥9 g/dl i liczba płytek krwi ≥100 000/µl.
7. Czynność wątroby: Pacjenci muszą mieć stężenie bilirubiny w granicach 1,5-krotności górnej granicy normy dla wieku, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, oraz aktywność AspAT/AlAT w granicach ≤ 2,5-krotności górnej granicy normy.

8. Czynność nerek: Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥60 ml/min/1,73 m2 lub prawidłowy poziom kreatyniny w surowicy na podstawie wieku opisanego w poniższej tabeli.

   Wiek (lata) Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) wiek ≤5: 0,8 5

9. Czynność serca: prawidłowa frakcja wyrzutowa (ECHO) ≥ 55% lub prawidłowa wartość instytucjonalna (jeśli podano zakres, zostanie zastosowana górna wartość zakresu); QTcF ≤450 ms.

10. Odpowiednie ciśnienie krwi definiowane jako:

    Ciśnienie krwi (BP) ≤ 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci. Odpowiednie ciśnienie krwi można osiągnąć stosując leki stosowane w leczeniu nadciśnienia.

11. Świadoma zgoda: Badania diagnostyczne lub laboratoryjne przeprowadzane wyłącznie w celu określenia kwalifikacji do tego badania mogą być przeprowadzane wyłącznie po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody wszystkich pacjentów lub ich opiekunów prawnych (jeśli pacjent jest
12. Gotowość do unikania nadmiernej ekspozycji na słońce i stosowania odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, jeśli przewiduje się ekspozycję na słońce.
13. Chęć unikania spożywania grejpfruta i pomarańczy sewilskiej (a także innych produktów zawierających te owoce, np. sok grejpfrutowy lub marmolada) podczas badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone ze względu na potencjalne ryzyko działań niepożądanych badanego środka na płód i działania teratogenne. Przed włączeniem do tego badania dla dziewcząt o potencjale rozrodczym należy wykonać testy ciążowe. Konieczność rozpoczęcia testów ciążowych będzie zależała od uznania lekarza prowadzącego, aby ułatwić uwzględnienie czynników, takich jak przedwczesne dojrzewanie płciowe, stan hormonalny i leki, które mogą wpływać na stan dojrzewania płciowego. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń.
2. Znana ciężka nadwrażliwość na selumetynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą selumetynibu lub reakcje alergiczne w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do selumetynibu.
3. Niedawna poważna operacja w ciągu co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem chirurgicznego umieszczenia dostępu naczyniowego.

4. Faza I: Pacjenci, którzy przewidują potrzebę interwencji chirurgicznej w ciągu pierwszych trzech cykli (3 miesiące), ponieważ interwencja chirurgiczna w okresie oceny DLT może wpłynąć na analizę przestrzegania zaleceń i/lub sprawić, że pacjent będzie nieoceniony.

   Faza II: Pacjenci, którzy przewidują potrzebę interwencji chirurgicznej docelowej PN w ciągu pierwszych ośmiu cykli (8 miesięcy), ponieważ interwencja chirurgiczna w tym okresie może wpłynąć na analizę odpowiedzi i może sprawić, że pacjent będzie nieoceniony.

5. Agent śledczy w ciągu ostatnich 28 dni.
6. Jakakolwiek nierozwiązana przewlekła toksyczność z toksycznością ≥ stopnia 2 wg CTCAE po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia.
7. Trwająca radioterapia, chemioterapia, hormonoterapia ukierunkowana na guza, immunoterapia lub terapia biologiczna.
8. Wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, czynnej infekcji, czynnej skazy krwotocznej lub przeszczepu nerki, w tym każdego pacjenta, u którego stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)
9. Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
10. Niemożność połknięcia kapsułek, ponieważ kapsułek nie można zmiażdżyć ani przełamać.
11. Brak możliwości poddania się MRI i/lub przeciwwskazania do badań MRI zgodnie z protokołem MRI. Proteza lub orteza ortopedyczna lub dentystyczna, która przeszkadzałaby w analizie wolumetrycznej docelowej PN w obrazie MRI.
12. Oporne nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe (np. nieswoiste zapalenie jelit) lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwia odpowiednie wchłanianie.
13. Wcześniejsze leczenie selumetynibem lub innym swoistym inhibitorem MEK1/2.
14. Dowody na glejaka nerwu wzrokowego (postępująca OPG dozwolona w fazie 2), glejaka złośliwego, złośliwego guza osłonek nerwów obwodowych lub innego nowotworu wymagającego leczenia chemioterapią lub radioterapią.
15. Pacjenci nie powinni przyjmować żadnej suplementacji witaminy E.
16. Pacjenci, którzy nie osiągają odpowiedniego ciśnienia krwi pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego w celu kontroli ciśnienia krwi.

17. Funkcja serca:

    1. Znana dziedziczna choroba wieńcowa
    2. Objawowa niewydolność serca (kardiomiopatia klasy II-IV według NYHA, wcześniejsza lub obecna lub ciężka wada zastawkowa serca)
    3. Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia
    4. Ciężka wada zastawkowa serca
    5. Historia migotania przedsionków

18. Stany okulistyczne:

    1. Obecna lub przebyta historia centralnej retinopatii surowiczej
    2. Obecna lub przebyta historia niedrożności żyły siatkówki
    1. Pacjenci z kontrolowaną rozpoznaną jaskrą i zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, którzy nie mają wyraźnego widzenia (tylko postrzeganie światła lub brak postrzegania światła) i nie odczuwają bólu związanego z jaskrą, mogą kwalifikować się po omówieniu z lekarzem prowadzącym.
    2. Pacjenci z innymi istotnymi nieprawidłowościami w badaniu okulistycznym (wykonanym przez okulistę) powinni zostać omówieni z PI w celu potencjalnego zakwalifikowania
    3. Objawy okulistyczne wtórne do glejaka drogi wzrokowej (takie jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) lub długotrwałe PN oczodołu i skroni (takie jak utrata wzroku, zez) NIE będą uważane za istotną nieprawidłowość dla celów badania
19. Kliniczna ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien brać udziału w badaniu.
20. Chociaż nie jest to kryterium wykluczenia, o ile nie zostanie to uznane za klinicznie wskazane, pacjenci powinni unikać przyjmowania innych dodatkowych leków niebędących przedmiotem badania, które mogą wchodzić w interakcje z badanym lekiem. W szczególności pacjenci powinni unikać leków, o których wiadomo, że indukują lub hamują aktywność wątrobowych izoenzymów mikrosomalnych CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, ponieważ mogą one wpływać na metabolizm selumetynibu.