Intermitterende dosering van Selumetinib bij NF1-geassocieerde tumoren bij kinderen (INSPECT)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd Fase I: ≥3 jaar en ≤18 jaar oud op het moment van inschrijving voor de studie, indien in staat om hele capsules door te slikken.

   Leeftijd Fase II: ≥3 jaar en ≤ 18 jaar. BSA ≥ 0,55 m2, indien in staat om hele capsules door te slikken.

2. Diagnose: Fase I (dosisescalatie): Patiënten met NF1 en inoperabele PN's gedefinieerd als PN's die niet operatief volledig kunnen worden verwijderd zonder risico op substantiële morbiditeit als gevolg van: inkapseling van of nabijheid van vitale structuren, invasiviteit of hoge vasculariteit van de PN. De PN moet morbiditeit veroorzaken of het potentieel hebben om significante morbiditeit te veroorzaken, zoals (maar niet beperkt tot) hoofd- en neklaesies die de luchtwegen of grote vaten kunnen aantasten, brachiale of lumbale plexuslaesies die zenuwcompressie en functieverlies kunnen veroorzaken laesies die kunnen leiden tot ernstige misvormingen (bijv. orbitale laesies) of die significant misvormend zijn, laesies van de extremiteit die hypertrofie van ledematen of functieverlies veroorzaken, en pijnlijke laesies.

   Histologische bevestiging van de tumor is niet nodig in aanwezigheid van consistente klinische en radiografische bevindingen, maar moet worden overwogen als maligne degeneratie van een PN klinisch wordt vermoed.

   Fase 2 (dosisuitbreiding): twee cohorten komen in aanmerking voor opname in het dosisuitbreidingscohort.

   Cohort A (10 proefpersonen) Proefpersonen met NF1 en inoperabele PN's (volgens fase I) en cohort B (10 proefpersonen) Proefpersonen met NF-1-gerelateerd progressief optic pathway-glioom komen in aanmerking als de proefpersoon bewijs heeft van een van beide klinische (bijv. verslechtering van de visuele functie volgens REiNS) of op MRI gebaseerde significante radiologische progressie en heeft ten minste twee lijnen standaardtherapie gehad.

   Bovendien moeten alle proefpersonen (fase I en II) ofwel positief genetisch getest zijn op NF1 door een gecertificeerd laboratorium of ten minste één ander diagnostisch criterium hebben voor NF1 dat hieronder wordt vermeld:

   • Zes of meer café-au-lait macules (≥ 0,5 cm bij prepuberale proefpersonen of ≥ 1,5 cm bij postpuberale proefpersonen)
   • Sproeten in oksel of lies
   • Optisch glioom
   • Twee of meer Lisch knobbeltjes
   • Een kenmerkende benige laesie (dysplasie van het wiggenbeen of dysplasie of dunner worden van de lange botcortex)
   • Een eerstegraads familielid met NF1
3. Meetbare ziekte (PN): proefpersonen moeten ten minste één meetbare PN hebben, gedefinieerd als een laesie van ten minste 3 cm gemeten in één dimensie. Proefpersonen die een operatie hebben ondergaan voor resectie van een PN komen in aanmerking, op voorwaarde dat de PN onvolledig is gereseceerd en meetbaar is. Meetbare ziekte (OPG): proefpersonen moeten één meetbare OPG-laesie hebben volgens RANO 1.1, d.w.z. Tumor ≥10 x10 mm in maximale loodrechte afmetingen op een axiaal beeld op MRI met ≤5 mm reconstructie-interval.

4. Voorafgaande therapie: proefpersonen met NF1 komen alleen in aanmerking als volledige tumorresectie niet haalbaar wordt geacht zonder substantieel risico of morbiditeit, of als een patiënt met een chirurgische optie een operatie weigert.

   • Aangezien er geen standaard effectieve chemotherapie is voor patiënten met NF1 en PN, kunnen proefpersonen in dit onderzoek worden behandeld zonder voorafgaande medische therapie gericht op hun PN. Voor Fase 2 Cohort B bij proefpersonen met NF-1-gerelateerde OPG's moeten ten minste twee eerdere standaardtherapieën zijn ontvangen.
   • Proefpersonen die eerder experimentele middelen of biologische therapie hebben gekregen, behalve een eerdere MEK-remmer, komen in aanmerking voor inschrijving. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds het ontvangen van medische therapie gericht op de PN. Patiënten die eerder medische therapie voor hun PN hebben gekregen, moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere therapieën tot ≤ graad 1 CTCAEv4 voordat ze aan dit onderzoek beginnen.
   • Groeifactoren die het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen ondersteunen, mogen de afgelopen 7 dagen niet zijn toegediend.
   • Er moeten ten minste 6 weken zijn verstreken voorafgaand aan de inschrijving sinds de patiënt enige eerdere radiotherapie heeft ondergaan.
5. Prestatiestatus: patiënten ≥ 16 jaar moeten een Karnofsky-prestatieniveau hebben van ≥ 70% en kinderen < 16 jaar oud moeten een Lansky-prestatie hebben van ≥ 70% (Error! Referentiebron niet gevonden.). Patiënten die rolstoelgebonden zijn vanwege verlamming secundair aan een plexiform neurofibroom, moeten als ambulant worden beschouwd wanneer ze in hun rolstoel zitten. Evenzo zullen patiënten met beperkte mobiliteit secundair aan de behoefte aan mechanische ondersteuning (zoals een luchtweg-PN die tracheostomie of CPAP vereist) ook als ambulant worden beschouwd voor het doel van het onderzoek.
6. Hematologische functie: Patiënten moeten een absoluut aantal neutrofielen ≥1500/µl, hemoglobine ≥9g/dl en bloedplaatjes ≥100.000/µl hebben.
7. Leverfunctie: Patiënten moeten een bilirubine hebben binnen 1,5 x de bovengrens van normaal voor de leeftijd, met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, en ASAT/ALAT binnen ≤ 2,5 x bovengrens van normaal.

8. Nierfunctie: Patiënten moeten een creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥60ml/min/1,73 hebben m2 of een normaal serumcreatinine op basis van leeftijd beschreven in onderstaande tabel.

   Leeftijd (jaren) Maximale serumcreatinine (mg/dl) leeftijd ≤5: 0,8 5

9. Hartfunctie: Normale ejectiefractie (ECHO) ≥ 55%, of institutionele normale waarde (als een bereik wordt gegeven, wordt de bovenste waarde van het bereik gebruikt); QTcF ≤450 msec.

10. Adequate bloeddruk gedefinieerd als:

    Een bloeddruk (BP) ≤ het 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht. Adequate bloeddruk kan worden bereikt met behulp van medicijnen voor de behandeling van hypertensie.

11. Geïnformeerde toestemming: Diagnostische of laboratoriumonderzoeken die uitsluitend worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt voor dit onderzoek, mogen alleen worden uitgevoerd na schriftelijke geïnformeerde toestemming van alle patiënten of hun wettelijke voogden (als de patiënt
12. Bereidheid om overmatige blootstelling aan de zon te vermijden en voldoende zonnebrandcrème te gebruiken als blootstelling aan de zon wordt verwacht.
13. Bereidheid om de inname van grapefruit en Sevilla-sinaasappelen te vermijden (evenals andere producten die deze vruchten bevatten, bijv. grapefruitsap of marmelade) tijdens het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten vanwege mogelijke risico's op foetale en teratogene bijwerkingen van een onderzoeksmiddel. Zwangerschapstests moeten worden verkregen voorafgaand aan de inschrijving voor deze studie voor meisjes die zich kunnen voortplanten. De behandelend arts bepaalt of zwangerschapstesten moeten worden uitgevoerd om rekening te houden met factoren als vroegtijdige puberteit, endocriene status en medicijnen die de puberteit kunnen beïnvloeden. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Onthouding is een aanvaardbare methode van anticonceptie.
2. Bekende ernstige overgevoeligheid voor selumetinib of een van de hulpstoffen van selumetinib of voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als selumetinib.
3. Recente grote operatie binnen minimaal 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met uitzondering van chirurgische plaatsing voor vasculaire toegang.

4. Fase I: Patiënten die de noodzaak van chirurgische interventie verwachten binnen de eerste drie cycli (3 maanden), aangezien chirurgische interventie tijdens de periode van DLT-evaluatie de analyse van therapietrouw kan beïnvloeden en/of het onderwerp onmeetbaar kan maken.

   Fase II: Patiënten die de noodzaak van chirurgische interventie van de doel-PN binnen de eerste acht cycli (8 maanden) verwachten, aangezien chirurgische interventie tijdens de periode de analyse van de respons kan beïnvloeden en de proefpersoon onmeetbaar kan maken.

5. Een onderzoeksagent in de afgelopen 28 dagen.
6. Elke onopgeloste chronische toxiciteit met toxiciteit ≥ CTCAE Graad 2 van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia.
7. Doorlopende radiotherapie, chemotherapie, hormoontherapie gericht op de tumor, immunotherapie of biologische therapie.
8. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie, actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) heeft
9. Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.
10. Onvermogen om capsules door te slikken, aangezien capsules niet fijngemaakt of gebroken kunnen worden.
11. Onvermogen om MRI te ondergaan en/of contra-indicatie voor MRI-onderzoeken volgens het MRI-protocol. Prothese of orthopedische of tandheelkundige beugels die de volumetrische analyse van doel-PN op MRI zouden verstoren.
12. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijv. inflammatoire darmziekte) of significante darmresectie die adequate absorptie zou verhinderen.
13. Voorafgaande behandeling met selumetinib of een andere specifieke MEK1/2-remmer.
14. Bewijs van een optisch glioom (progressieve OPG toegestaan ​​in fase 2), kwaadaardig glioom, kwaadaardige perifere zenuwschedetumor of andere kanker die behandeling met chemotherapie of bestralingstherapie vereist.
15. Patiënten mogen geen suppletie met vitamine E nemen.
16. Patiënten die geen adequate bloeddruk bereiken ondanks antihypertensiva om de bloeddruk onder controle te houden.

17. Hartfunctie:

    1. Bekende erfelijke hartziekte
    2. Symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II-IV eerdere of huidige cardiomyopathie, of ernstige hartklepaandoening)
    3. Eerdere of huidige cardiomyopathie
    4. Ernstige hartklepaandoening
    5. Geschiedenis van atriumfibrilleren

18. Oogheelkundige aandoeningen:

    1. Huidige of vroegere geschiedenis van centrale sereuze retinopathie
    2. Huidige of vroegere geschiedenis van occlusie van de retinale ader
    1. Patiënten met gecontroleerd bekend glaucoom en verhoogde IOP die geen betekenisvol zicht hebben (alleen lichtperceptie of geen lichtperceptie) en geen pijn ervaren die verband houdt met het glaucoom, kunnen in aanmerking komen na overleg met de PI.
    2. Proefpersonen met een andere significante afwijking bij oogheelkundig onderzoek (uitgevoerd door een oogarts) moeten worden besproken met de PI voor mogelijke geschiktheid
    3. Oftalmologische bevindingen die secundair zijn aan glioom van de optische baan (zoals verlies van gezichtsvermogen, bleekheid van de oogzenuw of strabisme) of langdurige orbito-temporale PN (zoals verlies van zicht, strabisme) worden voor de doeleinden van het onderzoek NIET als een significante afwijking beschouwd
19. Klinisch oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen.
20. Hoewel dit geen uitsluitingscriterium is, moeten patiënten, tenzij dit klinisch geïndiceerd wordt geacht, het gebruik van andere aanvullende niet-onderzoeksmedicatie vermijden die de studiemedicatie kan verstoren. In het bijzonder dienen patiënten medicijnen te vermijden waarvan bekend is dat ze de activiteit van de microsomale iso-enzymen CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 in de lever induceren of remmen, aangezien dit het metabolisme van selumetinib kan verstoren.