A szelumetinib szakaszos adagolása gyermekkori NF1-vel összefüggő daganatokban (INSPECT)

Bevételi kritériumok:

1. Életkor I. fázis: ≥3 év és ≤18 év a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában, ha képes az egész kapszulát lenyelni.

   Életkor II. fázis: ≥3 év és ≤ 18 év. BSA ≥ 0,55 m2, ha képes lenyelni az egész kapszulát.

2. Diagnózis: I. fázis (dózisnövelés): NF1-ben és inoperábilis PN-ben szenvedő betegek, akiket sebészeti úton nem lehet teljesen eltávolítani a jelentős morbiditás kockázata nélkül a következők miatt: létfontosságú struktúrák beburkolása vagy közelsége, a PN invazivitása vagy nagy erezettsége. A PN-nek morbiditást kell okoznia, vagy jelentős morbiditást okozhat, például (de nem kizárólagosan) a fej és a nyak elváltozásait, amelyek veszélyeztethetik a légutakat vagy a nagy ereket, a brachialis vagy lumbalis plexus elváltozásokat, amelyek idegösszenyomódást és funkcióvesztést okozhatnak. , olyan elváltozások, amelyek jelentős deformációt okozhatnak (pl. orbitális elváltozások) vagy jelentős mértékben torzítanak, a végtagok olyan elváltozásai, amelyek végtaghipertrófiát vagy funkcióvesztést okoznak, és fájdalmas elváltozások.

   A tumor szövettani megerősítése nem szükséges konzisztens klinikai és radiográfiai leletek megléte esetén, de mérlegelni kell, ha klinikailag gyanítható a PN rosszindulatú degenerációja.

   2. fázis (dózisbővítés): Két kohorsz jogosult a dózisbővítési kohorszba.

   A kohorsz (10 alany) NF1-es és inoperábilis PN-ben szenvedő alanyok (az I. fázis szerint) és B-kohorsz (10 alany) Az NF-1-hez kapcsolódó progresszív látóideg-gliomában szenvedő alanyok akkor jogosultak, ha az alany bármelyik klinikai (pl. a látásfunkció romlása a REiNS szerint) vagy MRI-n alapuló szignifikáns radiológiai progresszió, és legalább két szokásos terápiát kapott.

   Ezenkívül minden vizsgálati alanynak (I. és II. fázis) vagy pozitív genetikai teszttel kell rendelkeznie az NF1-re egy hitelesített laboratóriumból, vagy rendelkeznie kell legalább egy másik, alább felsorolt ​​NF1-diagnosztikai kritériummal:

   • Hat vagy több café-au-lait makula (≥0,5 cm prepubertás alanyoknál vagy ≥1,5 cm posztpubertás alanyoknál)
   • Szeplő a hónaljban vagy az ágyékban
   • Optikai glioma
   • Két vagy több Lisch-csomó
   • Jellegzetes csontsérülés (a sphenoid csont diszpláziája vagy diszplázia vagy a hosszú csontkéreg elvékonyodása)
   • Elsőfokú rokon NF1-gyel
3. Mérhető betegség (PN): Az alanyoknak legalább egy mérhető PN-vel kell rendelkezniük, amely egy dimenzióban mérve legalább 3 cm-es elváltozás. A PN reszekciója céljából műtéten átesett alanyok jogosultak, feltéve, hogy a PN-t nem teljesen reszekálták, és mérhető. Mérhető betegség (OPG): Az alanyoknak egy mérhető OPG-lézióval kell rendelkezniük a RANO 1.1 szerint, azaz. Tumor ≥10 x 10mm maximális merőleges méretekben MRI-n ≤5 mm rekonstrukciós intervallumú axiális képen.

4. Előzetes terápia: Az NF1-ben szenvedő alanyok csak akkor jogosultak, ha a teljes tumorreszekciót nem tartják megvalósíthatónak jelentős kockázat vagy morbiditás nélkül, vagy ha a műtéti lehetőséggel rendelkező beteg elutasítja a műtétet.

   • Mivel nincs standard hatékony kemoterápia az NF1-ben és PN-ben szenvedő betegek számára, az alanyok kezelhetők ebben a vizsgálatban anélkül, hogy előzetesen a PN-ükre irányuló orvosi kezelésben részesültek volna. A 2. fázisú B kohorsz esetében az NF-1-hez kapcsolódó OPG-ben szenvedő alanyoknál legalább két korábbi standard terápiát kell kapni.
   • Azok az alanyok, akik korábbi vizsgálati szerekkel vagy biológiai terápiában részesültek, kivéve a korábbi MEK-inhibitort, jogosultak a felvételre. Legalább 4 hétnek el kell telnie a PN-re irányuló orvosi kezelés óta. Azoknak a betegeknek, akik korábban PN-ük miatt orvosi kezelésben részesültek, az összes korábbi kezelés akut toxikus hatásaiból ≤ 1. fokozatú CTCAEv4-ig kell felépülniük, mielőtt ebbe a vizsgálatba lépnének.
   • A vérlemezke- vagy fehérvérsejtszámot vagy -funkciót támogató növekedési faktorokat nem szabad beadni az elmúlt 7 napban.
   • Legalább 6 hétnek el kell telnie a felvétel előtt, mióta a beteg bármilyen korábbi sugárkezelésben részesült.
5. Teljesítményállapot: A 16 évesnél idősebb betegek Karnofsky-teljesítményének ≥70%-nak kell lennie, a 16 évesnél fiatalabb gyermekeknek pedig 70%-os Lansky-teljesítménynek kell lennie (Hiba! Hivatkozási forrás nem található.). A plexiform neurofibrómából eredő bénulás miatt tolószékhez kötött betegeket járószékben járó betegeknek kell tekinteni. Hasonlóképpen, a mechanikai támogatásra (például tracheostomiát vagy CPAP-t igénylő légúti PN) másodlagosan korlátozott mozgású betegeket is ambulánsnak kell tekinteni a vizsgálat szempontjából.
6. Hematológiai funkció: A betegek abszolút neutrofilszámának ≥1500/µl, hemoglobinszintjének ≥9g/dl és thrombocytaszámának ≥100 000/µl-nek kell lennie.
7. Májfunkció: A betegek bilirubinszintjének a normál életkor felső határának 1,5-szeresén belül kell lennie, kivéve a Gilbert-szindrómában szenvedőket, és az AST/ALT-értéknek a normálérték felső határának ≤ 2,5-szeresén belül kell lennie.

8. Vesefunkció: A betegek kreatinin-clearance-ének vagy radioizotópjának GFR-nek ≥60 ml/perc/1,73-nak kell lennie m2 vagy normál szérum kreatininszint az alábbi táblázatban leírt életkor alapján.

   Életkor (év) Maximális szérum kreatinin (mg/dl) életkor ≤5: 0,8 5

9. Szívműködés: Normál ejekciós frakció (ECHO) ≥ 55%, vagy intézményi normál érték (ha tartományt adnak meg, akkor a tartomány felső értéke kerül felhasználásra); QTcF ≤450 msec.

10. A megfelelő vérnyomás meghatározása:

    A vérnyomás (BP) ≤ a 95. percentilis kor, magasság és nem szerint. A magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerekkel megfelelő vérnyomást lehet elérni.

11. Tájékozott beleegyezés: A kizárólag a vizsgálatra való alkalmasság megállapítása érdekében végzett diagnosztikai vagy laboratóriumi vizsgálatokat csak az összes beteg vagy törvényes gyámja írásos beleegyezése után szabad elvégezni (ha a beteg
12. Hajlandóság elkerülni a túlzott napozást, és megfelelő fényvédő védőeszközt használni, ha a napsugárzás várható.
13. Hajlandóság elkerülni a grapefruit és a sevillai narancs (valamint más, ezeket a gyümölcsöket tartalmazó termékek, pl. grapefruitlé vagy lekvár) a vizsgálat során.

Kizárási kritériumok:

1. Terhes vagy szoptató nőstények kizártak a vizsgálati szer magzati és teratogén mellékhatásainak potenciális kockázata miatt. Terhességi teszteket kell végezni a vizsgálatba való beiratkozás előtt a reproduktív képességű lányok számára. A terhességi tesztelés megkezdésének szükségessége a kezelőorvos döntése alapján történik, hogy megkönnyítse az olyan tényezők figyelembevételét, mint a korai pubertás, az endokrin állapot és a pubertás állapotát befolyásoló gyógyszerek. Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha beleegyeztek egy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába. Az absztinencia elfogadható fogamzásgátlási módszer.
2. A szelumetinibbel vagy a szelumetinib bármely segédanyagával szembeni ismert súlyos túlérzékenység, vagy a szelumetinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók.
3. Legutóbbi jelentős műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 héten belül, kivéve az érrendszeri hozzáférést biztosító műtéti elhelyezést.

4. I. fázis: Azok a betegek, akik előre látják a műtéti beavatkozás szükségességét az első három ciklusban (3 hónap), mivel a DLT értékelés időszakában végzett sebészeti beavatkozás befolyásolhatja az adherencia elemzését és/vagy értékelhetetlenné teheti az alanyt.

   II. fázis: Azok a betegek, akik előre látják, hogy az első nyolc ciklusban (8 hónapban) a cél PN műtéti beavatkozására van szükség, mivel az időszak alatti sebészeti beavatkozás befolyásolhatja a válasz elemzését, és értékelhetetlenné teheti az alanyt.

5. Egy vizsgáló ügynök az elmúlt 28 napban.
6. Bármilyen megoldatlan krónikus toxicitás ≥ CTCAE 2. fokozatú toxicitással a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopeciát.
7. Folyamatos sugárterápia, kemoterápia, daganatra irányuló hormonterápia, immunterápia vagy biológiai terápia.
8. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre, aktív fertőzésre, aktív vérzéses diatézisre vagy vesetranszplantációra utaló bármely bizonyíték, beleértve minden olyan beteget, akiről ismert, hogy hepatitis B-ben, hepatitis C-ben vagy humán immundeficiencia vírusban (HIV) szenved.
9. Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.
10. A kapszulákat nem lehet lenyelni, mivel a kapszulákat nem lehet összetörni vagy eltörni.
11. Képtelenség MRI-re és/vagy MRI-vizsgálat ellenjavallata az MRI protokollt követően. Protézis vagy ortopédiai vagy fogászati ​​fogszabályozó, amely megzavarná a cél PN térfogati analízisét MRI-n.
12. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek (pl. gyulladásos bélbetegség), vagy jelentős bélreszekció, amely kizárná a megfelelő felszívódást.
13. Előzetes kezelés szelumetinibbel vagy más specifikus MEK1/2 gátlóval.
14. Opticus glioma (progresszív OPG engedélyezett a 2. fázisban), rosszindulatú glióma, rosszindulatú perifériás ideghüvely-daganat vagy egyéb rák, amely kemoterápiás vagy sugárterápiás kezelést igényel.
15. A betegek semmilyen E-vitamin-kiegészítést nem szedhetnek.
16. Olyan betegek, akiknél a vérnyomás szabályozására alkalmazott antihipertenzív terápia ellenére sem alakul ki megfelelő vérnyomás.

17. Szívműködés:

    1. Ismert örökletes koszorúér-betegség
    2. Tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA II-IV osztályú korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia, vagy súlyos szívbillentyű-betegség)
    3. Korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia
    4. Súlyos szívbillentyű-betegség
    5. A pitvarfibrilláció története

18. Szemészeti állapotok:

    1. Centrális savós retinopátia jelenlegi vagy múltbeli története
    2. Jelenlegi vagy múltbeli retina véna elzáródás
    1. Azok a betegek, akiknek ismert, kontrollált glaukómája és megnövekedett IOP-ja van, és akik nem rendelkeznek értelmes látással (csak fényérzékelés vagy nincs fényérzékelés), és nem tapasztalnak a glaukómához kapcsolódó fájdalmat, a PI-vel folytatott megbeszélést követően alkalmasak lehetnek.
    2. Azokat az alanyokat, akiknél a szemészeti vizsgálat (szemorvos által végzett) egyéb jelentős eltérése van, meg kell beszélni a PI-vel a lehetséges jogosultság érdekében.
    3. A látóideg-glioma (például látásvesztés, látóideg sápadtság vagy strabismus) vagy a hosszan tartó orbito-temporalis PN (például látásvesztés, strabismus) másodlagos szemészeti leletei NEM tekinthetők jelentős rendellenességnek a vizsgálat szempontjából.
19. A vizsgáló klinikai megítélése, hogy a betegnek nem szabad részt vennie a vizsgálatban.
20. Bár nem kizárási feltétel, hacsak nem klinikailag indokolt, a betegeknek kerülniük kell a vizsgálaton kívüli egyéb további gyógyszerek szedését, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati gyógyszert. A betegeknek különösen kerülniük kell azokat a gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy indukálják vagy gátolják a máj mikroszomális CYP1A2, CYP2C19 és CYP3A4 izoenzimeinek aktivitását, mivel ezek befolyásolhatják a szelumetinib metabolizmusát.