소아기 NF1 관련 종양에서 셀루메티닙의 간헐적 투여 (INSPECT)

포함 기준:

1. 연령 I상: 전체 캡슐을 삼킬 수 있는 경우, 연구 등록 시점에 ≥3세 및 ≤18세.

   연령 II기: ≥3세 및 ≤ 18세. 전체 캡슐을 삼킬 수 있는 경우 BSA ≥ 0.55m2.

2. 진단: 1상(용량 증량): NF1 및 수술 불가능한 PN이 있는 환자(PN은 중요한 구조의 둘러싸임 또는 근접성, 침습성 또는 PN의 높은 혈관성으로 인해 상당한 이환율의 위험 없이 외과적으로 완전히 제거될 수 없는 PN으로 정의됨). PN은 이환율을 유발하거나 기도 또는 대혈관을 손상시킬 수 있는 두경부 병변, 신경 압박 및 기능 상실을 유발할 수 있는 상완 또는 요추 신경총 병변과 같은 심각한 이환율을 유발할 가능성이 있어야 합니다. , 주요 기형(예: 안와 병변)을 초래할 수 있거나 현저하게 변형되는 병변, 사지 비대 또는 기능 상실을 유발하는 사지 병변 및 통증성 병변.

   일관된 임상 및 방사선 소견이 있는 경우 종양의 조직학적 확인이 필요하지 않지만 PN의 악성 변성이 임상적으로 의심되는 경우 고려해야 합니다.

   2상(용량 확장): 2개의 코호트가 용량 확장 코호트에 포함될 수 있습니다.

   코호트 A(10명의 피험자) NF1 및 수술 불가능한 PN(1상에 따름)이 있는 피험자 및 코호트 B(10명의 피험자) NF-1 관련 진행성 시신경교종이 있는 피험자는 임상적(예: REiNS에 따른 시각 기능 악화) 또는 MRI를 기반으로 상당한 방사선학적 진행을 보였고 최소 2개 라인의 표준 요법을 받았습니다.

   또한 모든 연구 피험자(1상 및 2상)는 인증된 실험실에서 NF1에 대한 양성 유전자 검사를 받거나 아래에 나열된 NF1에 대한 다른 진단 기준이 하나 이상 있어야 합니다.

   • 6개 이상의 카페오레 반점(사춘기 전 피험자에서 ≥0.5cm 또는 사춘기 후 피험자에서 ≥1.5cm)
   • 겨드랑이나 사타구니의 주근깨
   • 시신경교종
   • 두 개 이상의 Lisch 결절
   • 뚜렷한 뼈 병변(접형골의 이형성 또는 장골 피질의 이형성 또는 가늘어짐)
   • NF1의 1촌
3. 측정 가능한 질병(PN): 피험자는 한 차원에서 측정된 최소 3cm의 병변으로 정의되는 최소 하나의 측정 가능한 PN이 있어야 합니다. PN의 절제를 위해 수술을 받은 피험자는 PN이 불완전하게 절제되었고 측정 가능한 경우 적격입니다. 측정 가능한 질병(OPG): 피험자는 RANO 1.1에 따라 하나의 측정 가능한 OPG 병변이 있어야 합니다. 재건 간격이 5mm 이하인 MRI의 축상 이미지에서 최대 수직 치수로 종양 ≥10 x10mm.

4. 이전 치료: NF1이 있는 피험자는 상당한 위험이나 이환율 없이 완전한 종양 절제가 실현 가능하지 않은 것으로 간주되거나 수술 옵션이 있는 환자가 수술을 거부하는 경우에만 자격이 있습니다.

   • NF1 및 PN 환자에 대한 효과적인 표준 화학 요법이 없기 때문에 피험자는 PN에 대한 사전 의료 요법을 받지 않고 이 시험에서 치료를 받을 수 있습니다. NF-1 관련 OPG를 가진 피험자의 Phase 2 Cohort B의 경우 최소 2개의 사전 표준 요법을 받아야 합니다.
   • 이전 MEK 억제제를 제외하고 이전에 연구용 제제 또는 생물학적 요법을 받은 피험자는 등록할 수 있습니다. PN에 대한 약물 치료를 받은 후 최소 4주가 경과해야 합니다. PN에 대해 이전에 의료 치료를 받은 환자는 이 연구에 참여하기 전에 모든 이전 치료의 급성 독성 효과에서 ≤ 1 등급 CTCAEv4로 회복되어야 합니다.
   • 혈소판 또는 백혈구 수 또는 기능을 지원하는 성장 인자는 지난 7일 이내에 투여된 적이 없어야 합니다.
   • 환자가 이전에 방사선 요법을 받은 후 등록하기 전에 최소 6주가 경과해야 합니다.
5. 수행 상태: 16세 이상의 환자는 Karnofsky 수행 수준이 70% 이상이어야 하고, 16세 미만 어린이는 Lansky 수행이 70% 이상이어야 합니다(오류! 참조 소스를 찾을 수 없습니다.). 얼기형 신경섬유종에 의한 이차적인 마비 때문에 휠체어에 묶여 있는 환자는 휠체어에 올라탔을 때 보행이 가능한 것으로 간주해야 합니다. 유사하게, 기계적인 지원(기관절개술 또는 CPAP가 필요한 기도 PN과 같은)이 이차적으로 필요한 이동성이 제한된 환자도 연구 목적을 위해 보행이 가능한 것으로 간주될 것입니다.
6. 혈액학적 기능: 환자는 절대 호중구 수가 ≥1500/µl, 헤모글로빈 ≥9g/dl 및 혈소판이 ≥100,000/µl여야 합니다.
7. 간 기능: 환자는 길버트 증후군을 제외하고 연령에 따른 정상 상한의 1.5배 이내의 빌리루빈을 가져야 하며, AST/ALT는 ≤ 2.5 × 정상 상한 이내여야 합니다.

8. 신장 기능: 환자는 크레아티닌 청소율 또는 방사성동위원소 GFR ≥60ml/min/1.73을 가져야 합니다. m2 또는 아래 표에 설명된 연령에 따른 정상 혈청 크레아티닌.

   연령(세) 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL) 연령 ≤5: 0.8 5

9. 심장 기능: 정상 박출률(ECHO) ≥ 55% 또는 제도적 정상 값(범위가 주어지면 범위의 상위 값이 사용됨); QTcF ≤450밀리초.

10. 적절한 혈압은 다음과 같이 정의됩니다.

    혈압(BP) ≤ 나이, 키, 성별의 95번째 백분위수. 고혈압 치료를 위한 약물을 사용하여 적절한 혈압을 달성할 수 있습니다.

11. 사전 동의: 이 시험에 대한 적격성을 결정하기 위해 독점적으로 수행되는 진단 또는 실험실 연구는 모든 환자 또는 법적 보호자로부터 서면 사전 동의를 얻은 후에만 수행되어야 합니다(환자가
12. 과도한 태양 노출을 피하고 태양 노출이 예상되는 경우 적절한 자외선 차단제를 사용하려는 의지.
13. 자몽 및 세비야 오렌지(또한 이러한 과일이 포함된 기타 제품, 예: 자몽 주스 또는 마멀레이드) 연구 중.

제외 기준:

1. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성은 시험 물질의 태아 및 기형 유발 부작용의 잠재적 위험으로 인해 제외됩니다. 가임 소녀의 경우 본 연구에 등록하기 전에 임신 검사를 받아야 합니다. 임신 검사를 시작할 필요성은 조숙한 사춘기, 내분비 상태 및 사춘기 상태에 영향을 줄 수 있는 약물과 같은 요인을 고려하는 것을 용이하게 하기 위해 담당 의사의 재량에 달려 있습니다. 가임 가능성이 있는 남성 또는 여성은 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하지 않는 한 참여할 수 없습니다. 금욕은 허용되는 산아제한 방법입니다.
2. 셀루메티닙 또는 셀루메티닙의 부형제에 대한 알려진 심각한 과민성 또는 셀루메티닙과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
3. 혈관 접근을 위한 외과적 배치를 제외하고 연구 치료를 시작하기 전 최소 4주 이내에 최근의 주요 수술.

4. 1상: DLT 평가 기간 동안 외과적 개입이 순응도 분석에 영향을 미치거나 피험자를 평가할 수 없게 만들 수 있으므로 처음 3주기(3개월) 내에 외과적 개입이 필요하다고 예상하는 환자.

   2상: 처음 8주기(8개월) 내에 대상 PN의 외과적 개입이 필요하다고 예상하는 환자. 이 기간 동안의 외과적 개입은 반응 분석에 영향을 미칠 수 있고 대상을 평가할 수 없게 만들 수 있습니다.

5. 지난 28일 이내의 조사 요원.
6. 탈모증을 제외하고 이전 항암 요법에서 독성 ≥ CTCAE 2등급인 해결되지 않은 만성 독성.
7. 진행중인 방사선 요법, 화학 요법, 종양에 대한 호르몬 요법, 면역 요법 또는 생물학적 요법.
8. B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 걸린 것으로 알려진 환자를 포함하여 중증 또는 조절되지 않는 전신 질환, 활동성 감염, 활동성 출혈 체질 또는 신장 이식의 모든 증거
9. 연구자의 의견으로는 연구의 안전성 모니터링 요건을 준수할 수 없는 환자.
10. 캡슐은 부수거나 깨질 수 없기 때문에 캡슐을 삼킬 수 없습니다.
11. MRI 프로토콜에 따른 MRI 검사에 대한 금기 및/또는 MRI를 받을 수 없음. MRI에서 대상 PN의 체적 분석을 방해하는 보철물 또는 정형외과 또는 치과 교정기.
12. 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장병(예: 염증성 장 질환) 또는 적절한 흡수를 방해하는 중대한 장 절제술.
13. 셀루메티닙 또는 다른 특정 MEK1/2 억제제를 사용한 이전 치료.
14. 시신경교종(2상에서 허용되는 진행성 OPG), 악성 신경교종, 악성 말초 신경초 종양 또는 화학 요법 또는 방사선 요법으로 치료가 필요한 기타 암의 증거.
15. 환자는 비타민 E 보충제를 복용해서는 안 됩니다.
16. 혈압 조절을 위한 항고혈압제 치료에도 불구하고 적절한 혈압에 도달하지 못하는 환자.

17. 심장 기능:

    1. 알려진 유전성 관상 동맥 질환
    2. 증후성 심부전(NYHA Class II-IV 이전 또는 현재의 심근병증 또는 중증 판막 심장 질환)
    3. 이전 또는 현재 심근병증
    4. 심한 판막 심장 질환
    5. 심방 세동의 역사

18. 안과적 상태:

    1. 중심장액망막병증의 현재 또는 과거력
    2. 망막 정맥 폐색의 현재 또는 과거 병력
    1. 통제된 알려진 녹내장 및 의미 있는 시력(빛 인식만 또는 빛 인식 없음)이 없고 녹내장과 관련된 통증을 경험하지 않는 증가된 IOP가 있는 환자는 PI와 논의한 후 자격이 있을 수 있습니다.
    2. 안과 검사(안과 의사에 의해 수행됨)에서 다른 중대한 이상이 있는 피험자는 잠재적 적격성에 대해 PI와 논의해야 합니다.
    3. 시신경교종(예: 시력 상실, 시신경 창백 또는 사시) 또는 장기간 지속되는 안와-측두 PN(예: 시력 상실, 사시)에 이차적인 안과학적 소견은 연구 목적에 대해 중요한 이상으로 간주되지 않습니다.
19. 환자가 연구에 참여해서는 안 된다는 연구자의 임상적 판단.
20. 배제 기준은 아니지만, 임상적으로 지시된 것으로 간주되지 않는 한, 환자는 연구 약물을 방해할 수 있는 다른 추가적인 비-연구 약물을 복용하는 것을 피해야 합니다. 특히 환자는 셀루메티닙의 대사를 방해할 수 있으므로 간 미세소체 동종효소 CYP1A2, CYP2C19 및 CYP3A4의 활성을 유도하거나 억제하는 것으로 알려진 약물을 피해야 합니다.