Intermitentní dávkování selumetinibu u dětských nádorů spojených s NF1 (INSPECT)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk Fáze I: ≥3 roky a ≤18 let v době zařazení do studie, pokud je schopen spolknout celé tobolky.

   Věk Fáze II: ≥ 3 roky a ≤ 18 let. BSA ≥ 0,55 m2, pokud je schopen spolknout celé tobolky.

2. Diagnóza: Fáze I (eskalace dávky): Pacienti s NF1 a inoperabilními PN definované jako PN, které nelze chirurgicky úplně odstranit bez rizika podstatné morbidity z důvodu: opouzdření nebo těsné blízkosti vitálních struktur, invazivity nebo vysoké vaskularity PN. PN musí způsobovat morbiditu nebo mít potenciál způsobit významnou morbiditu, jako jsou (ale nejen) léze hlavy a krku, které by mohly ohrozit dýchací cesty nebo velké cévy, léze brachiálního nebo bederního plexu, které by mohly způsobit kompresi nervu a ztrátu funkce léze, které by mohly vést k velké deformaci (např. orbitální léze) nebo jsou významně znetvořující, léze končetiny, které způsobují hypertrofii končetiny nebo ztrátu funkce, a bolestivé léze.

   Histologické potvrzení tumoru není nutné za přítomnosti konzistentních klinických a radiografických nálezů, ale mělo by být zváženo, pokud je klinicky podezření na maligní degeneraci PN.

   Fáze 2 (rozšíření dávky): Dvě kohorty jsou vhodné pro zahrnutí do kohorty s rozšířením dávky.

   Kohorta A (10 subjektů) Subjekty s NF1 a neoperovatelnými PN (podle fáze I) a Kohorta B (10 subjektů) Subjekty s progresivním gliomem optické dráhy související s NF-1 jsou způsobilé, pokud má subjekt důkaz buď klinického (např. zhoršení zrakových funkcí podle REiNS) nebo na základě MRI významné radiologické progrese a měl alespoň dvě linie standardní terapie.

   Kromě toho musí mít všechny subjekty studie (fáze I a II) buď pozitivní genetické testování na NF1 z certifikované laboratoře, nebo alespoň jedno další diagnostické kritérium pro NF1 uvedené níže:

   • Šest nebo více makul café-au-lait (≥0,5 cm u prepubertálních subjektů nebo ≥1,5 cm u postpubertálních subjektů)
   • Pihovatost v podpaží nebo v tříslech
   • Optický gliom
   • Dva nebo více Lischových uzlů
   • Výrazná kostní léze (dysplazie sfenoidální kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti)
   • Příbuzný prvního stupně s NF1
3. Měřitelné onemocnění (PN): Subjekty musí mít alespoň jednu měřitelnou PN, definovanou jako léze o velikosti alespoň 3 cm měřená v jednom rozměru. Subjekty, které podstoupily operaci k resekci PN, jsou způsobilé za předpokladu, že PN byla neúplně resekována a je měřitelná. Měřitelné onemocnění (OPG): Subjekty musí mít jednu měřitelnou OPG lézi podle RANO 1.1, tj. Nádor ≥10 x 10 mm v maximálních kolmých rozměrech na axiálním snímku na MRI s intervalem rekonstrukce ≤5 mm.

4. Předchozí terapie: Subjekty s NF1 budou způsobilé pouze v případě, že kompletní resekce tumoru není považována za proveditelnou bez podstatného rizika nebo morbidity, nebo pokud pacient s chirurgickou možností odmítne operaci.

   • Protože neexistuje žádná standardní účinná chemoterapie pro pacienty s NF1 a PN, subjekty mohou být v této studii léčeny, aniž by předtím dostaly lékařskou terapii zaměřenou na jejich PN. Pro kohortu B fáze 2 u subjektů s OPG souvisejícími s NF-1 musí být podány alespoň dvě předchozí standardní terapie.
   • Subjekty, které dostávaly předchozí zkoumaná činidla nebo biologickou terapii s výjimkou předchozího inhibitoru MEK, jsou způsobilé pro zařazení. Od přijetí léčebné terapie zaměřené na PN musí uplynout alespoň 4 týdny. Před vstupem do této studie se pacienti, kteří pro svou PN dostávali předchozí lékařskou terapii, museli zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí terapie na ≤ 1. stupeň CTCAEv4.
   • Růstové faktory, které podporují počet nebo funkci krevních destiček nebo bílých krvinek, nesmějí být podávány během posledních 7 dnů.
   • Před zařazením do studie musí uplynout alespoň 6 týdnů od doby, kdy pacient podstoupil předchozí radiační terapii.
5. Výkonnostní stav: Pacienti ve věku ≥ 16 let musí mít výkonnostní úroveň podle Karnofského ≥ 70 % a děti < 16 let musí mít výkonnost podle Lanského ≥ 70 % (Chyba! Referenční zdroj nenalezen.). Pacienti, kteří jsou upoutáni na invalidní vozík kvůli paralýze sekundární k plexiformnímu neurofibromu, by měli být považováni za ambulantní, když jsou na invalidním vozíku. Podobně budou pro účely studie považováni za ambulantní také pacienti s omezenou pohyblivostí v důsledku potřeby mechanické podpory (jako je PN dýchacích cest vyžadující tracheostomii nebo CPAP).
6. Hematologická funkce: Pacienti musí mít absolutní počet neutrofilů ≥1500/µl, hemoglobin ≥9g/dl a krevní destičky ≥100 000/µl.
7. Jaterní funkce: Pacienti musí mít bilirubin v rozmezí 1,5 násobku horní hranice normy pro daný věk, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, a AST/ALT v rozmezí ≤ 2,5 násobku horní hranice normy.

8. Renální funkce: Pacienti musí mít clearance kreatininu nebo radioizotopové GFR ≥60 ml/min/1,73 m2 nebo normální sérový kreatinin na základě věku popsaného v tabulce níže.

   Věk (roky) Maximální sérový kreatinin (mg/dl) věk ≤5: 0,8 5

9. Srdeční funkce: Normální ejekční frakce (ECHO) ≥ 55 % nebo normální hodnota instituce (pokud je uvedeno rozmezí, použije se horní hodnota rozmezí); QTcF ≤450 ms.

10. Přiměřený krevní tlak definovaný jako:

    Krevní tlak (TK) ≤ 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví. Adekvátního krevního tlaku lze dosáhnout pomocí léků na léčbu hypertenze.

11. Informovaný souhlas: Diagnostické nebo laboratorní studie prováděné výhradně za účelem určení způsobilosti pro tuto studii musí být provedeny pouze po obdržení písemného informovaného souhlasu všech pacientů nebo jejich zákonných zástupců (pokud je pacient
12. Ochota vyhýbat se nadměrnému slunění a používat přiměřenou ochranu proti slunečnímu záření, pokud se sluneční záření očekává.
13. Ochota vyvarovat se požití grapefruitu a sevillských pomerančů (stejně jako dalších produktů obsahujících tyto plody, např. grapefruitový džus nebo marmeláda) během studie.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy jsou vyloučeny z důvodu potenciálního rizika fetálních a teratogenních nežádoucích účinků hodnocené látky. Před zařazením do této studie pro dívky s reprodukčním potenciálem je nutné získat těhotenské testy. Potřeba zahájit těhotenský test bude na uvážení ošetřujícího lékaře, aby se usnadnilo zohlednění faktorů, jako je předčasná puberta, endokrinní stav a léky, které mohou ovlivnit pubertální stav. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody. Abstinence je přijatelnou metodou kontroly porodnosti.
2. Známá těžká hypersenzitivita na selumetinib nebo kteroukoli pomocnou látku selumetinibu nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako selumetinib.
3. Nedávný velký chirurgický zákrok během minimálně 4 týdnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou chirurgického umístění pro cévní přístup.

4. Fáze I: Pacienti, kteří očekávají potřebu chirurgického zákroku během prvních tří cyklů (3 měsíce), protože chirurgický zákrok během období hodnocení DLT může ovlivnit analýzu adherence a/nebo učinit subjekt nehodnotitelným.

   Fáze II: Pacienti, kteří očekávají potřebu chirurgického zákroku u cílové PN během prvních osmi cyklů (8 měsíců), protože chirurgický zákrok během tohoto období může ovlivnit analýzu odpovědi a může způsobit, že subjekt bude nehodnotitelný.

5. Vyšetřovací agent za posledních 28 dní.
6. Jakákoli nevyřešená chronická toxicita s toxicitou ≥ CTCAE stupně 2 z předchozí protinádorové léčby, kromě alopecie.
7. Probíhající radiační terapie, chemoterapie, hormonální terapie zaměřená na nádor, imunoterapie nebo biologická terapie.
8. Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV)
9. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.
10. Neschopnost spolknout tobolky, protože tobolky nelze rozdrtit nebo zlomit.
11. Neschopnost podstoupit MRI a/nebo kontraindikace vyšetření MRI podle protokolu MRI. Protéza nebo ortopedická nebo zubní rovnátka, která by interferovala s volumetrickou analýzou cílové PN na MRI.
12. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci.
13. Předchozí léčba selumetinibem nebo jiným specifickým inhibitorem MEK1/2.
14. Důkaz o optickém gliomu (progresivní OPG povolený ve fázi 2), maligním gliomu, maligním nádoru pochvy periferního nervu nebo jiné rakovině vyžadující léčbu chemoterapií nebo radiační terapií.
15. Pacienti by neměli užívat žádné doplňky vitaminu E.
16. Pacienti, kteří nedosahují adekvátního krevního tlaku navzdory antihypertenzní léčbě ke kontrole krevního tlaku.

17. Srdeční funkce:

    1. Známá dědičná koronární choroba
    2. Symptomatické srdeční selhání (předchozí nebo současná kardiomyopatie nebo závažné onemocnění srdečních chlopní podle klasifikace NYHA II-IV)
    3. Předchozí nebo současná kardiomyopatie
    4. Těžké chlopenní onemocnění srdce
    5. Fibrilace síní v anamnéze

18. Oftalmologické stavy:

    1. Současná nebo minulá anamnéza centrální serózní retinopatie
    2. Současná nebo minulá anamnéza okluze retinální žíly
    1. Pacienti s kontrolovaným známým glaukomem a zvýšeným NOT, kteří nemají smysluplné vidění (pouze vnímání světla nebo žádné vnímání světla) a nepociťují bolest související s glaukomem, mohou být vhodní po diskusi s PI.
    2. Subjekty s jakoukoli jinou významnou abnormalitou při očním vyšetření (prováděném oftalmologem) by měly být prodiskutovány s PI kvůli potenciální způsobilosti.
    3. Oftalmologické nálezy sekundární k gliomu optické dráhy (jako je ztráta zraku, bledost zrakového nervu nebo strabismus) nebo dlouhotrvající orbito-temporální PN (jako je ztráta zraku, strabismus) NEBUDOU pro účely studie považovány za významnou abnormalitu
19. Klinický úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie.
20. I když to není vylučovací kritérium, pokud to není považováno za klinicky indikované, pacienti by se měli vyvarovat užívání dalších dalších léků, které nejsou předmětem studie, které by mohly interferovat se studovaným lékem. Pacienti by se měli vyvarovat zejména léků, o kterých je známo, že buď indukují nebo inhibují aktivitu jaterních mikrozomálních izoenzymů CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4, protože to může interferovat s metabolismem selumetinibu.