Периодическое введение селуметиниба при опухолях, связанных с NF1 у детей (INSPECT)

Критерии включения:

1. Возраст Фаза I: ≥3 лет и ≤18 лет на момент включения в исследование, если они могут проглатывать целые капсулы.

   Возраст Этап II: ≥3 лет и ≤ 18 лет. BSA ≥ 0,55 м2, если в состоянии проглотить целые капсулы.

2. Диагноз: Фаза I (повышение дозы): Пациенты с NF1 и неоперабельными PN, определяемыми как PN, которые не могут быть полностью удалены хирургическим путем без риска серьезной заболеваемости из-за: инвазивности или высокой васкуляризации PN или непосредственной близости к ним. PN должно вызывать заболеваемость или иметь возможность вызывать серьезные осложнения, такие как (но не ограничиваясь ими) поражения головы и шеи, которые могут повредить дыхательные пути или крупные сосуды, поражения плечевого или поясничного сплетения, которые могут вызвать компрессию нерва и потерю функции , поражения, которые могут привести к серьезной деформации (например, орбитальные поражения) или значительно уродуют, поражения конечностей, которые вызывают гипертрофию конечности или потерю функции, и болезненные поражения.

   Гистологическое подтверждение опухоли не требуется при наличии устойчивых клинических и рентгенологических данных, но его следует рассмотреть, если клинически подозревается злокачественная дегенерация PN.

   Фаза 2 (расширение дозы): две когорты имеют право на включение в когорту увеличения дозы.

   Когорта A (10 субъектов) Субъекты с NF1 и неоперабельными PN (согласно фазе I) и когорта B (10 субъектов) Субъекты с прогрессирующей глиомой зрительного пути, связанной с NF-1, подходят, если у субъекта есть признаки любого из клинических (например, ухудшение зрительной функции по данным REiNS) или МРТ на основании значительного радиологического прогрессирования и по меньшей мере две линии стандартной терапии.

   Кроме того, все субъекты исследования (фаза I и II) должны иметь либо положительный генетический тест на NF1 в сертифицированной лаборатории, либо иметь хотя бы один другой диагностический критерий NF1, указанный ниже:

   • Шесть или более пятен цвета «кофе с молоком» (≥0,5 см в препубертатном возрасте или ≥1,5 см в постпубертатном возрасте)
   • Веснушки в подмышечной впадине или в паху
   • Глиома зрительного нерва
   • Два и более узла Лиша
   • Характерное костное поражение (дисплазия клиновидной кости или дисплазия или истончение кортикального слоя длинных костей)
   • Родственник первой степени родства с NF1
3. Измеримое заболевание (PN): Субъекты должны иметь по крайней мере одно измеримое PN, определяемое как поражение размером не менее 3 см, измеренное в одном измерении. Субъекты, перенесшие операцию по резекции PN, имеют право на участие при условии, что PN было не полностью удалено и поддается измерению. Измеримое заболевание (OPG): у субъектов должно быть одно измеримое поражение OPG в соответствии с RANO 1.1, т.е. Опухоль ≥10x10 мм в максимальных перпендикулярных размерах на аксиальном изображении на МРТ с интервалом реконструкции ≤5 мм.

4. Предшествующая терапия: Субъекты с NF1 будут иметь право на участие, только если полная резекция опухоли не считается осуществимой без значительного риска или заболеваемости, или если пациент с хирургическим вариантом отказывается от операции.

   • Поскольку не существует стандартной эффективной химиотерапии для пациентов с NF1 и PN, субъекты могут проходить лечение в этом испытании, не получая предшествующую медикаментозную терапию, направленную на их PN. Для когорты B фазы 2 у субъектов с ОПГ, связанными с NF-1, должно быть получено по крайней мере два предшествующих стандартных лечения.
   • Субъекты, которые ранее получали исследуемые агенты или биологическую терапию, за исключением предшествующего ингибитора MEK, имеют право на регистрацию. С момента получения медикаментозной терапии, направленной на ПП, должно пройти не менее 4 недель. Пациенты, которые получали предшествующую медикаментозную терапию по поводу своего PN, должны были оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей терапии до степени ≤ 1 CTCAEv4 перед включением в это исследование.
   • Факторы роста, которые поддерживают количество или функцию тромбоцитов или лейкоцитов, не должны вводиться в течение последних 7 дней.
   • До включения в исследование должно пройти не менее 6 недель с тех пор, как пациент получил какую-либо предыдущую лучевую терапию.
5. Состояние работоспособности: у пациентов ≥ 16 лет должен быть уровень работоспособности по Карновскому ≥70%, а у детей младше 16 лет должен быть показатель по Лански ≥70% (Ошибка! Источник ссылки не найден.). Пациенты, которые прикованы к инвалидной коляске из-за паралича, вторичного по отношению к плексиформной нейрофиброме, должны считаться амбулаторными, когда они находятся в инвалидной коляске. Точно так же пациенты с ограниченной подвижностью вследствие потребности в механической поддержке (например, PN дыхательных путей, требующей трахеостомии или CPAP) также будут считаться амбулаторными для целей исследования.
6. Гематологическая функция: у пациентов должно быть абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл, гемоглобина ≥9 г/дл и тромбоцитов ≥100 000/мкл.
7. Функция печени: У пациентов должен быть билирубин в пределах 1,5-кратного верхнего предела нормы для возраста, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, а АСТ/АЛТ в пределах ≤ 2,5-кратного верхнего предела нормы.

8. Функция почек: у пациентов должен быть клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥60 мл/мин/1,73. m2 или нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста, описанный в таблице ниже.

   Возраст (лет) Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) возраст ≤5: 0,8 5

9. Сердечная функция: нормальная фракция выброса (ЭХО) ≥ 55% или нормальное значение для учреждения (если указан диапазон, то будет использоваться верхнее значение диапазона); QTcF ≤450 мс.

10. Адекватное артериальное давление определяется как:

    Артериальное давление (АД) ≤ 95-го процентиля для возраста, роста и пола. Адекватное кровяное давление может быть достигнуто с помощью лекарств для лечения гипертонии.

11. Информированное согласие: диагностические или лабораторные исследования, проводимые исключительно для определения права на участие в этом исследовании, должны проводиться только после получения письменного информированного согласия от всех пациентов или их законных опекунов (если пациент
12. Готовность избегать чрезмерного пребывания на солнце и использовать адекватную защиту от солнца, если ожидается пребывание на солнце.
13. Готовность избегать употребления в пищу грейпфрутов и апельсинов (а также других продуктов, содержащих эти фрукты, напр. грейпфрутовый сок или мармелад) во время исследования.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие женщины исключаются из-за потенциального риска нежелательных явлений для плода и тератогенных побочных эффектов исследуемого агента. Тесты на беременность должны быть получены до включения в это исследование для девочек с репродуктивным потенциалом. Необходимость начала тестирования на беременность будет на усмотрение лечащего врача, чтобы облегчить принятие во внимание таких факторов, как преждевременное половое созревание, эндокринный статус и лекарства, которые могут повлиять на половое созревание. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью.
2. Известная тяжелая гиперчувствительность к селенутинибу или любому вспомогательному веществу селуметиниба или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, химический или биологический состав которых аналогичен селуметинибу.
3. Недавняя серьезная операция в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения, за исключением хирургического вмешательства для сосудистого доступа.

4. Фаза I: Пациенты, которые ожидают необходимости хирургического вмешательства в течение первых трех циклов (3 месяца), поскольку хирургическое вмешательство в период оценки DLT может повлиять на анализ приверженности и/или сделать субъекта непригодным для оценки.

   Фаза II: Пациенты, которые ожидают необходимости хирургического вмешательства в отношении целевого ПП в течение первых восьми циклов (8 месяцев), поскольку хирургическое вмешательство в течение этого периода может повлиять на анализ ответа и может сделать субъекта непригодным для оценки.

5. Следственный агент в течение последних 28 дней.
6. Любая нерешенная хроническая токсичность с токсичностью ≥ CTCAE Grade 2 в результате предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции.
7. Продолжающаяся лучевая терапия, химиотерапия, гормональная терапия, направленная на опухоль, иммунотерапия или биологическая терапия.
8. Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, активной инфекции, активного геморрагического диатеза или трансплантации почки, включая любого пациента с известным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
9. Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.
10. Невозможность проглотить капсулы, так как капсулы невозможно раздавить или сломать.
11. Невозможность прохождения МРТ и/или противопоказания к МРТ-обследованиям по протоколу МРТ. Протезы, ортопедические или зубные скобы, которые могут помешать объемному анализу целевого PN на МРТ.
12. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника) или обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию.
13. Предварительное лечение селуметинибом или другим специфическим ингибитором MEK1/2.
14. Доказательства глиомы зрительного нерва (прогрессирующая ОПГ разрешена в фазе 2), злокачественной глиомы, злокачественной опухоли оболочки периферического нерва или другого рака, требующего лечения химиотерапией или лучевой терапией.
15. Пациентам не следует принимать какие-либо добавки с витамином Е.
16. Пациенты, не достигающие адекватного артериального давления, несмотря на антигипертензивную терапию для контроля артериального давления.

17. Сердечная функция:

    1. Известная наследственная коронарная болезнь
    2. Симптоматическая сердечная недостаточность (класс II-IV по NYHA предшествующая или текущая кардиомиопатия или тяжелая болезнь клапанов сердца)
    3. Предыдущая или текущая кардиомиопатия
    4. Тяжелые клапанные пороки сердца
    5. История фибрилляции предсердий

18. Офтальмологические состояния:

    1. Текущая или прошлая история центральной серозной ретинопатии
    2. Текущая или прошлая история окклюзии вен сетчатки
    1. Пациенты с известной контролируемой глаукомой и повышенным ВГД, которые не имеют осмысленного зрения (только светоощущение или нет светоощущения) и не испытывают боли, связанной с глаукомой, могут иметь право на участие после обсуждения с ИП.
    2. Субъекты с любыми другими значительными отклонениями при офтальмологическом осмотре (выполняемом офтальмологом) должны быть обсуждены с PI для потенциального соответствия критериям.
    3. Офтальмологические находки, вторичные по отношению к глиоме зрительного пути (например, потеря зрения, бледность зрительного нерва или косоглазие) или длительное орбито-височное PN (например, потеря зрения, косоглазие) НЕ будут считаться значимой аномалией для целей исследования.
19. Клиническое заключение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании.
20. Хотя это и не является критерием исключения, за исключением случаев, когда это считается клинически показанным, пациентам следует избегать приема других дополнительных неисследуемых препаратов, которые могут мешать действию исследуемого препарата. В частности, пациентам следует избегать препаратов, которые, как известно, либо индуцируют, либо ингибируют активность печеночных микросомальных изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4, так как это может влиять на метаболизм селуметиниба.