Dosaggio intermittente di selumetinib nei tumori infantili associati a NF1 (INSPECT)

Criterio di inclusione:

1. Età Fase I: ≥3 anni e ≤18 anni al momento dell'arruolamento nello studio, se in grado di deglutire capsule intere.

   Età Fase II: ≥3 anni e ≤ 18 anni. BSA ≥ 0,55 m2, se in grado di deglutire capsule intere.

2. Diagnosi: Fase I (aumento della dose): pazienti con NF1 e PN inoperabili definiti come PN che non possono essere rimossi completamente chirurgicamente senza rischio di sostanziale morbilità a causa di: rivestimento o stretta vicinanza a strutture vitali, invasività o alta vascolarizzazione della PN. La PN deve causare morbilità o avere il potenziale per causare morbilità significativa, come (ma non solo) lesioni della testa e del collo che potrebbero compromettere le vie aeree o i grossi vasi, lesioni del plesso brachiale o lombare che potrebbero causare compressione del nervo e perdita di funzione , lesioni che potrebbero causare deformità maggiori (ad es., lesioni orbitali) o sono significativamente deturpanti, lesioni dell'estremità che causano ipertrofia degli arti o perdita della funzione e lesioni dolorose.

   La conferma istologica del tumore non è necessaria in presenza di risultati clinici e radiografici coerenti, ma dovrebbe essere presa in considerazione se si sospetta clinicamente una degenerazione maligna di una NP.

   Fase 2 (espansione della dose): due coorti possono essere incluse nella coorte di espansione della dose.

   Coorte A (10 soggetti) Soggetti con NF1 e PN inoperabili (come da Fase I) e Coorte B (10 soggetti) Soggetti con glioma progressivo della via ottica correlato a NF-1 sono ammissibili se il soggetto ha evidenza clinica (ad es. peggioramento della funzione visiva secondo REiNS) o significativa progressione radiologica basata sulla risonanza magnetica e ha avuto almeno due linee di terapia standard.

   Inoltre, tutti i soggetti dello studio (fase I e II) devono avere un test genetico positivo per NF1 da un laboratorio certificato o avere almeno un altro criterio diagnostico per NF1 elencato di seguito:

   • Sei o più macchie caffè-latte (≥0,5 cm in soggetti prepuberali o ≥1,5 cm in soggetti post puberali)
   • Lentiggini all'ascella o all'inguine
   • Glioma ottico
   • Due o più noduli di Lisch
   • Una lesione ossea distintiva (displasia dell'osso sfenoide o displasia o assottigliamento della corteccia ossea lunga)
   • Un parente di primo grado con NF1
3. Malattia misurabile (PN): i soggetti devono avere almeno una PN misurabile, definita come una lesione di almeno 3 cm misurata in una dimensione. I soggetti sottoposti a intervento chirurgico per la resezione di una PN sono ammissibili a condizione che la PN sia stata resecata in modo incompleto e sia misurabile. Malattia misurabile (OPG): i soggetti devono avere una lesione OPG misurabile secondo RANO 1.1, ad es. Tumore ≥10 x10 mm nelle dimensioni perpendicolari massime su un'immagine assiale su MRI con intervallo di ricostruzione ≤5 mm.

4. Terapia precedente: i soggetti con NF1 saranno idonei solo se la resezione completa del tumore non è considerata fattibile senza rischi o morbilità sostanziali o se un paziente con un'opzione chirurgica rifiuta l'intervento chirurgico.

   • Poiché non esiste una chemioterapia efficace standard per i pazienti con NF1 e PN, i soggetti possono essere trattati in questo studio senza aver ricevuto una precedente terapia medica diretta alla loro PN. Per la fase 2 della coorte B in soggetti con OPG correlati a NF-1, devono essere state ricevute almeno due precedenti terapie standard.
   • I soggetti che hanno ricevuto precedenti agenti sperimentali o terapia biologica ad eccezione di un precedente inibitore di MEK sono idonei per l'arruolamento. Devono essere trascorse almeno 4 settimane dal ricevimento della terapia medica diretta al PN. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia medica per la loro NP devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le terapie precedenti a ≤ grado 1 CTCAEv4 prima di entrare in questo studio.
   • I fattori di crescita che supportano il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi non devono essere stati somministrati negli ultimi 7 giorni.
   • Devono essere trascorse almeno 6 settimane prima dell'arruolamento da quando il paziente ha ricevuto una precedente radioterapia.
5. Performance status: i pazienti di età ≥ 16 anni devono avere un livello di performance Karnofsky ≥70% e i bambini < 16 anni devono avere una performance Lansky ≥70% (Errore! Fonte di riferimento non trovata.). I pazienti che sono costretti alla sedia a rotelle a causa della paralisi secondaria a un neurofibroma plessiforme dovrebbero essere considerati deambulanti quando sono in sedia a rotelle. Allo stesso modo, anche i pazienti con mobilità limitata secondaria alla necessità di supporto meccanico (come una PN delle vie aeree che richiede tracheostomia o CPAP) saranno considerati ambulatoriali ai fini dello studio.
6. Funzione ematologica: i pazienti devono avere una conta assoluta dei neutrofili ≥1500/µl, emoglobina ≥9g/dl e piastrine ≥100.000/µl.
7. Funzionalità epatica: i pazienti devono avere una bilirubina entro 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età, ad eccezione di quelli con sindrome di Gilbert, e AST/ALT entro ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma.

8. Funzionalità renale: i pazienti devono avere una clearance della creatinina o un GFR radioisotopico ≥60 ml/min/1,73 m2 o una creatinina sierica normale in base all'età descritta nella tabella seguente.

   Età (anni) Creatinina sierica massima (mg/dL) età ≤5: 0,8 5

9. Funzione cardiaca: frazione di eiezione normale (ECHO) ≥ 55% o valore normale istituzionale (se viene fornito un intervallo, verrà utilizzato il valore superiore dell'intervallo); QTcF ≤450 ms.

10. Pressione sanguigna adeguata definita come:

    Una pressione arteriosa (PA) ≤ al 95° percentile per età, altezza e sesso. Una pressione sanguigna adeguata può essere raggiunta utilizzando farmaci per il trattamento dell'ipertensione.

11. Consenso informato: gli studi diagnostici o di laboratorio eseguiti esclusivamente per determinare l'idoneità a questo studio devono essere eseguiti solo dopo aver ottenuto il consenso informato scritto da tutti i pazienti o dai loro tutori legali (se il paziente è
12. Disponibilità a evitare un'eccessiva esposizione al sole e utilizzare un'adeguata protezione solare se si prevede l'esposizione al sole.
13. Disponibilità ad evitare l'ingestione di pompelmi e arance di Siviglia (così come altri prodotti contenenti questi frutti, ad es. succo di pompelmo o marmellata) durante lo studio.

Criteri di esclusione:

1. Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse a causa dei potenziali rischi di eventi avversi fetali e teratogeni di un agente sperimentale. I test di gravidanza devono essere ottenuti prima dell'iscrizione a questo studio per le ragazze con potenziale riproduttivo. La necessità di iniziare il test di gravidanza sarà a discrezione del medico curante per facilitare la presa in considerazione di fattori come la pubertà precoce, lo stato endocrino e i farmaci che possono influenzare lo stato puberale. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace. L'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite.
2. Ipersensibilità grave nota a selumetinib o a qualsiasi eccipiente di selumetinib o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a selumetinib.
3. Intervento chirurgico importante recente entro un minimo di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del posizionamento chirurgico per l'accesso vascolare.

4. Fase I: Pazienti che prevedono la necessità di un intervento chirurgico entro i primi tre cicli (3 mesi), poiché l'intervento chirurgico durante il periodo di valutazione del DLT può influenzare l'analisi dell'aderenza e/o rendere il soggetto non valutabile.

   Fase II: Pazienti che prevedono la necessità di un intervento chirurgico della PN target entro i primi otto cicli (8 mesi), poiché l'intervento chirurgico durante il periodo può influenzare l'analisi della risposta e può rendere il soggetto non valutabile.

5. Un agente investigativo negli ultimi 28 giorni.
6. Qualsiasi tossicità cronica irrisolta con tossicità ≥ Grado 2 CTCAE da precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia.
7. Radioterapia in corso, chemioterapia, terapia ormonale diretta al tumore, immunoterapia o terapia biologica.
8. Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
9. Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
10. Incapacità di deglutire le capsule, poiché le capsule non possono essere frantumate o rotte.
11. Impossibilità di sottoporsi a risonanza magnetica e/o controindicazione per esami di risonanza magnetica secondo il protocollo di risonanza magnetica. Protesi o apparecchi ortopedici o dentali che interferirebbero con l'analisi volumetrica della PN target alla risonanza magnetica.
12. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che precluderebbe un assorbimento adeguato.
13. Precedente trattamento con selumetinib o un altro inibitore specifico di MEK1/2.
14. Evidenza di un glioma ottico (OPG progressivo consentito nella fase 2), glioma maligno, tumore maligno della guaina del nervo periferico o altro tumore che richiede trattamento con chemioterapia o radioterapia.
15. I pazienti non devono assumere alcuna integrazione con vitamina E.
16. Pazienti che non raggiungono una pressione arteriosa adeguata nonostante la terapia antipertensiva per il controllo della pressione arteriosa.

17. Funzione cardiaca:

    1. Malattia coronarica ereditaria nota
    2. Insufficienza cardiaca sintomatica (cardiomiopatia pregressa o in corso di classe NYHA II-IV o cardiopatia valvolare grave)
    3. Cardiomiopatia precedente o attuale
    4. Grave cardiopatia valvolare
    5. Storia di fibrillazione atriale

18. Condizioni oftalmologiche:

    1. Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale
    2. Storia attuale o passata di occlusione della vena retinica
    1. I pazienti con glaucoma noto controllato e aumento della pressione intraoculare che non hanno una visione significativa (solo percezione della luce o nessuna percezione della luce) e non avvertono dolore correlato al glaucoma, possono essere idonei dopo la discussione con il PI.
    2. I soggetti con qualsiasi altra anomalia significativa all'esame oftalmico (eseguito da un oftalmologo) devono essere discussi con il PI per la potenziale idoneità
    3. I risultati oftalmologici secondari al glioma della via ottica (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) o PN orbito-temporale di lunga data (come perdita della vista, strabismo) NON saranno considerati un'anomalia significativa ai fini dello studio
19. Giudizio clinico dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio.
20. Sebbene non sia un criterio di esclusione, a meno che non sia considerato clinicamente indicato, i pazienti devono evitare di assumere altri farmaci aggiuntivi non in studio che potrebbero interferire con il farmaco in studio. In particolare, i pazienti devono evitare farmaci noti per indurre o inibire l'attività degli isoenzimi microsomiali epatici CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4, in quanto ciò potrebbe interferire con il metabolismo di selumetinib.