Intermitterende dosering af selumetinib i barndoms NF1-associerede tumorer (INSPECT)

Inklusionskriterier:

1. Alder fase I: ≥3 år og ≤18 år på tidspunktet for studietilmelding, hvis det er i stand til at sluge hele kapsler.

   Alder fase II: ≥3 år og ≤ 18 år. BSA ≥ 0,55 m2, hvis man kan sluge hele kapsler.

2. Diagnose: Fase I (dosiseskalering): Patienter med NF1 og inoperable PN'er defineret som PN'er, der ikke kan fjernes fuldstændigt kirurgisk uden risiko for væsentlig sygelighed på grund af: indkapsling af eller tæt nærhed til vitale strukturer, invasivitet eller høj vaskularitet af PN. PN skal forårsage sygelighed eller have potentiale til at forårsage betydelig sygelighed, såsom (men ikke begrænset til) hoved- og nakkelæsioner, der kan kompromittere luftvejen eller store kar, brachiale eller lumbale plexuslæsioner, der kan forårsage nervekompression og funktionstab , læsioner, der kan resultere i større deformitet (f.eks. orbitale læsioner) eller er væsentligt skæmmende, læsioner i ekstremiteten, der forårsager ekstremitetshypertrofi eller funktionstab, og smertefulde læsioner.

   Histologisk bekræftelse af tumor er ikke nødvendig ved tilstedeværelse af konsistente kliniske og radiografiske fund, men bør overvejes, hvis der er klinisk mistanke om malign degeneration af en PN.

   Fase 2 (Dosisudvidelse): To kohorter er berettiget til at blive inkluderet i dosisudvidelseskohorten.

   Kohorte A (10 forsøgspersoner) Personer med NF1 og inoperable PN'er (i henhold til fase I) og kohorte B (10 forsøgspersoner) Personer med NF-1-relateret progressiv optisk pathway gliom er kvalificerede, hvis forsøgspersonen har bevis for enten klinisk (f.eks. forværret synsfunktion ifølge REiNS) eller MR-baseret signifikant radiologisk progression og har haft mindst to linjer med standardterapi.

   Derudover skal alle forsøgspersoner (fase I og II) have enten positiv genetisk testning for NF1 fra et certificeret laboratorium eller have mindst ét ​​andet diagnostisk kriterium for NF1 anført nedenfor:

   • Seks eller flere café-au-lait-macules (≥0,5 cm i præpubertale emner eller ≥ 1,5 cm i post-pubertale emner)
   • Fregner i aksillen eller lysken
   • Optisk gliom
   • To eller flere Lisch-knuder
   • En karakteristisk knoglelæsion (dysplasi af sphenoid knogle eller dysplasi eller udtynding af lang knogle cortex)
   • En førstegradsslægtning med NF1
3. Målbar sygdom (PN): Forsøgspersoner skal have mindst én målbar PN, defineret som en læsion på mindst 3 cm målt i én dimension. Forsøgspersoner, der blev opereret for resektion af en PN, er berettigede, forudsat at PN var ufuldstændigt resekeret og er målbar. Målbar sygdom (OPG): Forsøgspersoner skal have én målbar OPG læsion i henhold til RANO 1.1, dvs. Tumor ≥10 x10 mm i maksimale vinkelrette dimensioner på et aksialt billede på MRI med ≤5 mm rekonstruktionsinterval.

4. Forudgående terapi: Forsøgspersoner med NF1 vil kun være berettiget, hvis fuldstændig tumorresektion ikke anses for at være mulig uden væsentlig risiko eller morbiditet, eller hvis en patient med en kirurgisk mulighed afslår operation.

   • Da der ikke er nogen standard effektiv kemoterapi til patienter med NF1 og PN, kan forsøgspersoner blive behandlet i dette forsøg uden forudgående medicinsk behandling rettet mod deres PN. For fase 2 kohorte B i forsøgspersoner med NF-1-relaterede OPG'er skal der være modtaget mindst to tidligere standardbehandlinger.
   • Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere forsøgsmidler eller biologisk behandling bortset fra en tidligere MEK-hæmmer, er berettiget til optagelse. Der skal være gået mindst 4 uger siden modtagelse af medicinsk behandling rettet til PN. Patienter, der tidligere har modtaget medicinsk behandling for deres PN, skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere behandling til ≤ grad 1 CTCAEv4, før de går ind i denne undersøgelse.
   • Vækstfaktorer, der understøtter antallet af blodplader eller hvide blodlegemer eller funktion, må ikke være blevet administreret inden for de seneste 7 dage.
   • Der skal være gået mindst 6 uger før indskrivning, siden patienten tidligere har modtaget strålebehandling.
5. Ydeevnestatus: Patienter ≥ 16 år skal have et Karnofsky præstationsniveau på ≥70 %, og børn < 16 år skal have en Lansky præstation på ≥70 % (fejl! Referencekilde blev ikke fundet). Patienter, der er kørestolsbundne på grund af lammelse sekundært til et plexiform neurofibrom, bør betragtes som ambulante, når de er oppe i deres kørestol. Tilsvarende vil patienter med begrænset mobilitet sekundært til behov for mekanisk støtte (såsom en luftvejs-PN, der kræver trakeostomi eller CPAP) også blive betragtet som ambulante i forbindelse med undersøgelsen.
6. Hæmatologisk funktion: Patienter skal have et absolut neutrofiltal ≥1500/µl, hæmoglobin ≥9g/dl og blodplader ≥100.000/µl.
7. Leverfunktion: Patienter skal have bilirubin inden for 1,5 x den øvre normalgrænse for alder, med undtagelse af dem med Gilberts syndrom, og ASAT/ALAT inden for ≤ 2,5 x den øvre normalgrænse.

8. Nyrefunktion: Patienter skal have en kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥60ml/min/1,73 m2 eller et normalt serumkreatinin baseret på alder beskrevet i nedenstående tabel.

   Alder (år) Maksimal serumkreatinin (mg/dL) alder ≤5: 0,8 5

9. Hjertefunktion: Normal ejektionsfraktion (ECHO) ≥ 55 % eller institutionel normal værdi (hvis der er givet et interval, vil den øvre værdi af området blive brugt); QTcF ≤450 msek.

10. Tilstrækkeligt blodtryk defineret som:

    Et blodtryk (BP) ≤ den 95. percentil for alder, højde og køn. Tilstrækkeligt blodtryk kan opnås ved hjælp af medicin til behandling af hypertension.

11. Informeret samtykke: Diagnostiske eller laboratorieundersøgelser, der udelukkende udføres for at bestemme berettigelse til dette forsøg, må kun udføres efter indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle patienter eller deres juridiske værger (hvis patienten er
12. Villighed til at undgå overdreven soleksponering og brug tilstrækkelig solcremebeskyttelse, hvis soleksponering forventes.
13. Vilje til at undgå indtagelse af grapefrugt og Sevilla-appelsiner (samt andre produkter, der indeholder disse frugter, f.eks. grapefrugtjuice eller marmelade) under undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinder er udelukket på grund af potentielle risici for føtale og teratogene bivirkninger af et forsøgsmiddel. Graviditetstests skal indhentes før tilmelding til denne undersøgelse for piger med reproduktionspotentiale. Behovet for at påbegynde graviditetstestning vil være op til den behandlende læges skøn for at gøre det lettere at tage hensyn til faktorer såsom tidlig pubertet, endokrin status og medicin, der kan påvirke pubertetsstatus. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode. Afholdenhed er en acceptabel præventionsmetode.
2. Kendt svær overfølsomhed over for selumetinib eller ethvert hjælpestof af selumetinib eller allergiske reaktioner i anamnesen, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som selumetinib.
3. Nylig større operation inden for minimum 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af kirurgisk placering for vaskulær adgang.

4. Fase I: Patienter, som forudser behovet for kirurgisk indgreb inden for de første tre cyklusser (3 måneder), da kirurgisk indgreb i perioden med DLT-evaluering kan påvirke analysen af ​​adhærens og/eller gøre forsøgspersonen in-evaluerbar.

   Fase II: Patienter, der forudser behovet for kirurgisk indgreb af mål-PN inden for de første otte cyklusser (8 måneder), da kirurgisk indgreb i perioden kan påvirke analysen af ​​respons og kan gøre forsøgspersonen in-evaluerbar.

5. En undersøgelsesagent inden for de seneste 28 dage.
6. Enhver uafklaret kronisk toksicitet med toksicitet ≥ CTCAE Grad 2 fra tidligere anti-cancerbehandling, undtagen alopeci.
7. Løbende strålebehandling, kemoterapi, hormonbehandling rettet mod tumoren, immunterapi eller biologisk terapi.
8. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV)
9. Patienter, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.
10. Manglende evne til at sluge kapsler, da kapsler ikke kan knuses eller knækkes.
11. Manglende evne til at gennemgå MR og/eller kontraindikation for MR-undersøgelser efter MR-protokollen. Proteser eller ortopædiske eller tandbøjler, der ville interferere med volumetrisk analyse af mål-PN på MR.
12. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption.
13. Forudgående behandling med selumetinib eller en anden specifik MEK1/2-hæmmer.
14. Tegn på optisk gliom (progressiv OPG tilladt i fase 2), malignt gliom, malignt perifer nerveskedetumor eller anden cancer, der kræver behandling med kemoterapi eller strålebehandling.
15. Patienter bør ikke tage tilskud med E-vitamin.
16. Patienter, der ikke opnår tilstrækkeligt blodtryk på trods af antihypertensiv behandling til kontrol af blodtrykket.

17. Hjertefunktion:

    1. Kendt arvelig koronar sygdom
    2. Symptomatisk hjertesvigt (NYHA klasse II-IV tidligere eller nuværende kardiomyopati eller alvorlig hjerteklapsygdom)
    3. Tidligere eller nuværende kardiomyopati
    4. Alvorlig hjerteklapsygdom
    5. Historie om atrieflimren

18. Oftalmologiske tilstande:

    1. Nuværende eller tidligere historie med central serøs retinopati
    2. Nuværende eller tidligere historie med retinal veneokklusion
    1. Patienter med kontrolleret kendt glaukom og øget IOP, som ikke har meningsfuldt syn (kun lysopfattelse eller ingen lysopfattelse) og ikke oplever smerter relateret til glaukom, kan være berettigede efter drøftelse med PI.
    2. Forsøgspersoner med andre væsentlige abnormiteter på oftalmisk undersøgelse (udført af en øjenlæge) bør diskuteres med PI for potentiel berettigelse
    3. Oftalmologiske fund sekundære til optisk pathway gliom (såsom synstab, synsnervebleghed eller strabismus) eller langvarig orbito-temporal PN (såsom synstab, strabismus) vil IKKE blive betragtet som en signifikant abnormitet i forbindelse med undersøgelsen
19. Klinisk vurdering fra investigator, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen.
20. Selvom det ikke er et udelukkelseskriterium, bør patienter, medmindre de anses for at være klinisk indiceret, undgå at tage anden yderligere ikke-undersøgelsesmedicin, som kan interferere med undersøgelsesmedicinen. Patienter bør især undgå medicin, der vides at enten inducere eller hæmme aktiviteten af ​​de hepatiske mikrosomale isoenzymer CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4, da dette kan interferere med metabolismen af ​​selumetinib.