Dosage intermittent de sélumétinib dans les tumeurs associées à la NF1 chez l'enfant (INSPECT)

Critère d'intégration:

1. Âge Phase I : ≥3 ans et ≤18 ans au moment de l'inscription à l'étude, si capable d'avaler des gélules entières.

   Âge Phase II : ≥3 ans et ≤ 18 ans. BSA ≥ 0,55 m2, si capable d'avaler des gélules entières.

2. Diagnostic : Phase I (augmentation de la dose) : Patients atteints de NF1 et de PN inopérables définis comme des PN qui ne peuvent pas être complètement retirés chirurgicalement sans risque de morbidité substantielle en raison de : l'enrobage ou la proximité de structures vitales, le caractère invasif ou la vascularisation élevée du PN. Le NP doit causer de la morbidité ou avoir le potentiel de causer une morbidité importante, comme (mais sans s'y limiter) des lésions de la tête et du cou qui pourraient compromettre les voies respiratoires ou les gros vaisseaux, des lésions du plexus brachial ou lombaire qui pourraient causer une compression nerveuse et une perte de fonction , des lésions qui pourraient entraîner une déformation majeure (par exemple, des lésions orbitaires) ou qui sont significativement défigurantes, des lésions des extrémités qui provoquent une hypertrophie des membres ou une perte de fonction, et des lésions douloureuses.

   La confirmation histologique de la tumeur n'est pas nécessaire en présence de résultats cliniques et radiographiques cohérents, mais doit être envisagée si une dégénérescence maligne d'un NP est cliniquement suspectée.

   Phase 2 (extension de dose) : deux cohortes sont éligibles pour être incluses dans la cohorte d'extension de dose.

   Cohorte A (10 sujets) Sujets atteints de NF1 et de PN inopérables (selon la phase I) et Cohorte B (10 sujets) Les sujets atteints de gliome progressif des voies optiques lié à la NF-1 sont éligibles si le sujet présente des signes cliniques (par ex. détérioration de la fonction visuelle selon REiNS) ou une progression radiologique significative basée sur l'IRM et a eu au moins deux lignes de traitement standard.

   De plus, tous les sujets de l'étude (phases I et II) doivent avoir soit un test génétique positif pour la NF1 d'un laboratoire certifié, soit avoir au moins un autre critère de diagnostic pour la NF1 répertorié ci-dessous :

   • Au moins six macules café au lait (≥0,5 cm chez les sujets prépubères ou ≥1,5 cm chez les sujets postpubères)
   • Taches de rousseur dans l'aisselle ou l'aine
   • Gliome optique
   • Deux ou plusieurs nodules de Lisch
   • Une lésion osseuse caractéristique (dysplasie du sphénoïde ou dysplasie ou amincissement du cortex des os longs)
   • Un parent au premier degré atteint de NF1
3. Maladie mesurable (NP) : les sujets doivent avoir au moins une NP mesurable, définie comme une lésion d'au moins 3 cm mesurée dans une dimension. Les sujets qui ont subi une intervention chirurgicale pour la résection d'un PN sont éligibles à condition que le PN ait été incomplètement réséqué et soit mesurable. Maladie mesurable (OPG): Les sujets doivent avoir une lésion OPG mesurable selon RANO 1.1, c'est-à-dire Tumeur ≥ 10 x 10 mm dans les dimensions perpendiculaires maximales sur une image axiale en IRM avec un intervalle de reconstruction ≤ 5 mm.

4. Traitement antérieur : les sujets atteints de NF1 ne seront éligibles que si la résection complète de la tumeur n'est pas considérée comme réalisable sans risque ou morbidité substantiel, ou si un patient avec une option chirurgicale refuse la chirurgie.

   • Puisqu'il n'y a pas de chimiothérapie efficace standard pour les patients atteints de NF1 et de NP, les sujets peuvent être traités dans cet essai sans avoir reçu de traitement médical préalable dirigé contre leur NP. Pour la phase 2 de la cohorte B chez les sujets atteints d'OPG liés à la NF-1, au moins deux traitements standard antérieurs doivent avoir été reçus.
   • Les sujets qui ont déjà reçu des agents expérimentaux ou une thérapie biologique, à l'exception d'un inhibiteur antérieur de MEK, sont éligibles pour l'inscription. Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la réception du traitement médical destiné au PN. Les patients qui ont reçu un traitement médical antérieur pour leur NP doivent avoir récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 CTCAEv4 avant d'entrer dans cette étude.
   • Les facteurs de croissance qui soutiennent le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs ne doivent pas avoir été administrés au cours des 7 derniers jours.
   • Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées avant l'inscription depuis que le patient a reçu une radiothérapie antérieure.
5. Statut de performance : les patients âgés de ≥ 16 ans doivent avoir un niveau de performance de Karnofsky ≥70 % et les enfants de moins de 16 ans doivent avoir une performance de Lansky ≥70 % (Erreur ! Source de référence introuvable.). Les patients qui sont en fauteuil roulant en raison d'une paralysie secondaire à un neurofibrome plexiforme doivent être considérés comme ambulatoires lorsqu'ils sont debout dans leur fauteuil roulant. De même, les patients à mobilité réduite secondaire au besoin d'un support mécanique (tel qu'un NP des voies respiratoires nécessitant une trachéotomie ou une CPAP) seront également considérés comme ambulatoires aux fins de l'étude.
6. Fonction hématologique : Les patients doivent avoir un nombre absolu de neutrophiles ≥1500/µl, une hémoglobine ≥9g/dl et des plaquettes ≥100 000/µl.
7. Fonction hépatique : les patients doivent avoir une bilirubine à moins de 1,5 x la limite supérieure de la normale pour l'âge, à l'exception de ceux atteints du syndrome de Gilbert, et un taux d'AST/ALT à ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale.

8. Fonction rénale : les patients doivent avoir une clairance de la créatinine ou un DFG radio-isotopique ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ou une créatinine sérique normale en fonction de l'âge décrit dans le tableau ci-dessous.

   Âge (années) Créatinine sérique maximale (mg/dL) âge ≤5 : 0,8 5

9. Fonction cardiaque : Fraction d'éjection normale (ECHO) ≥ 55 %, ou valeur normale de l'établissement (si une plage est donnée, la valeur supérieure de la plage sera utilisée) ; QTcF ≤450 msec.

10. Tension artérielle adéquate définie comme :

    Une tension artérielle (TA) ≤ au 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe. Une pression artérielle adéquate peut être obtenue en utilisant des médicaments pour le traitement de l'hypertension.

11. Consentement éclairé : les études de diagnostic ou de laboratoire réalisées exclusivement pour déterminer l'admissibilité à cet essai ne doivent être effectuées qu'après avoir obtenu le consentement éclairé écrit de tous les patients ou de leurs tuteurs légaux (si le patient est
12. Volonté d'éviter une exposition excessive au soleil et d'utiliser une protection solaire adéquate si une exposition au soleil est prévue.
13. Volonté d'éviter l'ingestion de pamplemousse et d'oranges de Séville (ainsi que d'autres produits contenant ces fruits, par ex. jus de pamplemousse ou marmelade) pendant l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues en raison des risques potentiels d'effets indésirables fœtaux et tératogènes d'un agent expérimental. Des tests de grossesse doivent être obtenus avant l'inscription à cette étude pour les filles en âge de procréer. La nécessité de commencer un test de grossesse sera à la discrétion du médecin traitant pour faciliter la prise en compte de facteurs tels que la puberté précoce, le statut endocrinien et les médicaments qui peuvent affecter le statut pubertaire. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable.
2. Hypersensibilité sévère connue au sélumétinib ou à tout excipient du sélumétinib ou antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sélumétinib.
3. Chirurgie majeure récente dans un minimum de 4 semaines avant le début du traitement à l'étude, à l'exception du placement chirurgical pour l'accès vasculaire.

4. Phase I : Patients qui anticipent la nécessité d'une intervention chirurgicale au cours des trois premiers cycles (3 mois), car une intervention chirurgicale pendant la période d'évaluation DLT peut affecter l'analyse de l'observance et/ou rendre le sujet inévaluable.

   Phase II : Patients qui anticipent la nécessité d'une intervention chirurgicale du PN cible au cours des huit premiers cycles (8 mois), car une intervention chirurgicale au cours de la période peut affecter l'analyse de la réponse et peut rendre le sujet inévaluable.

5. Un agent d'investigation au cours des 28 derniers jours.
6. Toute toxicité chronique non résolue avec une toxicité ≥ CTCAE Grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie.
7. Radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie dirigée contre la tumeur, immunothérapie ou thérapie biologique en cours.
8. Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, d'infection active, de diathèse hémorragique active ou de transplantation rénale, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
9. Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude.
10. Incapacité à avaler des gélules, car les gélules ne peuvent pas être écrasées ou cassées.
11. Incapacité à passer une IRM et/ou contre-indication aux examens IRM suivant le protocole IRM. Prothèse ou appareil orthopédique ou dentaire qui interférerait avec l'analyse volumétrique de la PN cible sur l'IRM.
12. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques (par exemple, maladie intestinale inflammatoire) ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate.
13. Traitement antérieur par le sélumétinib ou un autre inhibiteur spécifique de MEK1/2.
14. Preuve d'un gliome optique (OPG progressif autorisé en phase 2), d'un gliome malin, d'une tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique ou d'un autre cancer nécessitant un traitement par chimiothérapie ou radiothérapie.
15. Les patients ne doivent prendre aucune supplémentation en vitamine E.
16. Patients n'atteignant pas une pression artérielle adéquate malgré un traitement antihypertenseur pour le contrôle de la pression artérielle.

17. Fonction cardiaque :

    1. Maladie coronarienne héréditaire connue
    2. Insuffisance cardiaque symptomatique (cardiomyopathie antérieure ou actuelle de classe NYHA II-IV, ou cardiopathie valvulaire sévère)
    3. Cardiomyopathie antérieure ou actuelle
    4. Cardiopathie valvulaire sévère
    5. Antécédents de fibrillation auriculaire

18. Conditions ophtalmologiques :

    1. Antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale
    2. Antécédents actuels ou passés d'occlusion veineuse rétinienne
    1. Les patients atteints de glaucome connu contrôlé et d'augmentation de la PIO qui n'ont pas de vision significative (perception lumineuse uniquement ou pas de perception lumineuse) et ne ressentent pas de douleur liée au glaucome peuvent être éligibles après discussion avec le PI.
    2. Les sujets présentant toute autre anomalie significative à l'examen ophtalmologique (réalisé par un ophtalmologiste) doivent être discutés avec le PI pour une éligibilité potentielle
    3. Les résultats ophtalmologiques secondaires à un gliome des voies optiques (comme une perte de vision, une pâleur du nerf optique ou un strabisme) ou à une NP orbito-temporale de longue date (comme une perte de vision, un strabisme) ne seront PAS considérés comme une anomalie significative aux fins de l'étude.
19. Jugement clinique de l'investigateur selon lequel le patient ne devrait pas participer à l'étude.
20. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un critère d'exclusion, sauf indication clinique, les patients doivent éviter de prendre d'autres médicaments supplémentaires non à l'étude qui pourraient interférer avec le médicament à l'étude. En particulier, les patients doivent éviter les médicaments connus pour induire ou inhiber l'activité des isoenzymes microsomales hépatiques CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4, car cela peut interférer avec le métabolisme du sélumétinib.