Dosagem Intermitente de Selumetinibe em Tumores Associados à NF1 na Infância (INSPECT)

Critério de inclusão:

1. Idade Fase I: ≥3 anos e ≤18 anos de idade no momento da inscrição no estudo, se capaz de engolir cápsulas inteiras.

   Idade Fase II: ≥3 anos e ≤ 18 anos. BSA ≥ 0,55 m2, se capaz de engolir cápsulas inteiras.

2. Diagnóstico: Fase I (aumento da dose): Pacientes com NF1 e NPs inoperáveis ​​definidos como PNs que não podem ser completamente removidos cirurgicamente sem risco de morbidade substancial devido a: envolvimento ou proximidade de estruturas vitais, invasão ou alta vascularização do NP. O NP deve causar morbidade ou ter o potencial de causar morbidade significativa, como (mas não limitado a) lesões de cabeça e pescoço que podem comprometer as vias aéreas ou grandes vasos, lesões do plexo braquial ou lombar que podem causar compressão nervosa e perda de função , lesões que podem resultar em grandes deformidades (por exemplo, lesões orbitárias) ou são significativamente desfigurantes, lesões da extremidade que causam hipertrofia do membro ou perda de função e lesões dolorosas.

   A confirmação histológica do tumor não é necessária na presença de achados clínicos e radiográficos consistentes, mas deve ser considerada se houver suspeita clínica de degeneração maligna de um NP.

   Fase 2 (Expansão de dose): Duas coortes são elegíveis para inclusão na coorte de expansão de dose.

   Coorte A (10 indivíduos) Indivíduos com NF1 e PNs inoperáveis ​​(conforme a Fase I) e Coorte B (10 indivíduos) Indivíduos com glioma progressivo da via óptica relacionado a NF-1 são elegíveis se o indivíduo tiver evidência clínica (p. piora da função visual conforme REiNS) ou progressão radiológica significativa baseada em ressonância magnética e teve pelo menos duas linhas de terapia padrão.

   Além disso, todos os sujeitos do estudo (fases I e II) devem ter teste genético positivo para NF1 de um laboratório certificado ou ter pelo menos um outro critério de diagnóstico para NF1 listado abaixo:

   • Seis ou mais máculas café com leite (≥0,5 cm em indivíduos pré-púberes ou ≥1,5 cm em indivíduos pós-púberes)
   • Sardas na axila ou na virilha
   • glioma óptico
   • Dois ou mais nódulos de Lisch
   • Uma lesão óssea distinta (displasia do osso esfenóide ou displasia ou adelgaçamento do córtex do osso longo)
   • Um parente de primeiro grau com NF1
3. Doença mensurável (PN): Os indivíduos devem ter pelo menos um PN mensurável, definido como uma lesão de pelo menos 3 cm medida em uma dimensão. Indivíduos que foram submetidos à cirurgia para ressecção de um PN são elegíveis, desde que o PN tenha sido parcialmente ressecado e seja mensurável. Doença mensurável (OPG): Os indivíduos devem ter uma lesão OPG mensurável de acordo com RANO 1.1, ou seja, Tumor ≥10 x10mm em dimensões perpendiculares máximas em uma imagem axial na ressonância magnética com intervalo de reconstrução ≤5 mm.

4. Terapia prévia: Indivíduos com NF1 só serão elegíveis se a ressecção completa do tumor não for considerada viável sem risco ou morbidade substancial, ou se um paciente com opção cirúrgica recusar a cirurgia.

   • Uma vez que não há quimioterapia eficaz padrão para pacientes com NF1 e PN, os indivíduos podem ser tratados neste estudo sem ter recebido terapia médica prévia direcionada a seu NP. Para a Coorte B de Fase 2 em indivíduos com OPGs relacionados a NF-1, pelo menos duas terapias padrão anteriores precisam ter sido recebidas.
   • Indivíduos que receberam agentes de investigação anteriores ou terapia biológica, exceto um inibidor de MEK anterior, são elegíveis para inscrição. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde o recebimento da terapia médica direcionada ao PN. Os pacientes que receberam terapia médica anterior para sua NP devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anteriores para ≤ grau 1 CTCAEv4 antes de entrar neste estudo.
   • Os fatores de crescimento que suportam o número ou a função de plaquetas ou glóbulos brancos não devem ter sido administrados nos últimos 7 dias.
   • Pelo menos 6 semanas devem ter decorrido antes da inscrição desde que o paciente recebeu qualquer terapia de radiação anterior.
5. Status de desempenho: Pacientes com ≥ 16 anos de idade devem ter um nível de desempenho de Karnofsky de ≥70% e crianças < 16 anos devem ter um desempenho de Lansky de ≥70% (Erro! Fonte de referência não encontrada.). Pacientes em cadeira de rodas devido à paralisia secundária a um neurofibroma plexiforme devem ser considerados ambulatoriais quando estiverem em sua cadeira de rodas. Da mesma forma, pacientes com mobilidade limitada secundária à necessidade de suporte mecânico (como uma NP das vias aéreas que requer traqueostomia ou CPAP) também serão considerados ambulatoriais para o propósito do estudo.
6. Função hematológica: Os pacientes devem ter uma contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/µl, hemoglobina ≥9g/dl e plaquetas ≥100.000/µl.
7. Função hepática: Os pacientes devem ter bilirrubina dentro de 1,5 x o limite superior do normal para a idade, com exceção daqueles com síndrome de Gilbert, e AST/ALT dentro ≤ 2,5 x do limite superior do normal.

8. Função renal: Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥60ml/min/1,73 m2 ou uma creatinina sérica normal com base na idade descrita na tabela abaixo.

   Idade (anos) Creatinina Sérica Máxima (mg/dL) idade ≤5: 0,8 5

9. Função Cardíaca: Fração de ejeção normal (ECO) ≥ 55%, ou valor normal institucional (se for dado um intervalo, será usado o valor superior do intervalo); QTcF ≤450 mseg.

10. Pressão arterial adequada definida como:

    Pressão arterial (PA) ≤ percentil 95 para idade, altura e sexo. A pressão arterial adequada pode ser alcançada usando medicamentos para o tratamento da hipertensão.

11. Consentimento Informado: Estudos diagnósticos ou laboratoriais realizados exclusivamente para determinar a elegibilidade para este ensaio só devem ser realizados após a obtenção do consentimento informado por escrito de todos os pacientes ou de seus responsáveis ​​legais (se o paciente for
12. Disposição para evitar a exposição excessiva ao sol e usar proteção solar adequada se a exposição ao sol for prevista.
13. A vontade de evitar a ingestão de toranjas e laranjas de Sevilha (bem como de outros produtos que contenham estes frutos, p. suco de toranja ou marmelada) durante o estudo.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas devido aos riscos potenciais de eventos adversos fetais e teratogênicos de um agente experimental. Testes de gravidez devem ser obtidos antes da inscrição neste estudo para meninas com potencial reprodutivo. A necessidade de iniciar o teste de gravidez ficará a critério do médico assistente para facilitar a consideração de fatores como puberdade precoce, estado endócrino e medicamentos que podem afetar o estado puberal. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade.
2. Hipersensibilidade grave conhecida ao selumetinib ou a qualquer excipiente de selumetinib ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao selumetinib.
3. Grande cirurgia recente no mínimo 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, com exceção da colocação cirúrgica para acesso vascular.

4. Fase I: Pacientes que antecipam a necessidade de intervenção cirúrgica nos três primeiros ciclos (3 meses), pois a intervenção cirúrgica durante o período de avaliação do DLT pode prejudicar a análise da adesão e/ou tornar o sujeito inavaliável.

   Fase II: Pacientes que antecipam a necessidade de intervenção cirúrgica do NP alvo nos primeiros oito ciclos (8 meses), pois a intervenção cirúrgica durante o período pode afetar a análise da resposta e tornar o sujeito inavaliável.

5. Um agente investigativo nos últimos 28 dias.
6. Qualquer toxicidade crônica não resolvida com toxicidade ≥ CTCAE Grau 2 de terapia anti-câncer anterior, exceto para alopecia.
7. Radioterapia contínua, quimioterapia, terapia hormonal direcionada ao tumor, imunoterapia ou terapia biológica.
8. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
9. Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
10. Incapacidade de engolir cápsulas, uma vez que as cápsulas não podem ser esmagadas ou quebradas.
11. Incapacidade de realizar ressonância magnética e/ou contraindicação para exames de ressonância magnética seguindo o protocolo de ressonância magnética. Próteses ou aparelhos ortopédicos ou dentários que possam interferir na análise volumétrica da NP alvo na ressonância magnética.
12. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impeça a absorção adequada.
13. Tratamento prévio com selumetinib ou outro inibidor específico de MEK1/2.
14. Evidência de um glioma óptico (OPG progressivo permitido na Fase 2), glioma maligno, tumor maligno da bainha do nervo periférico ou outro câncer que requer tratamento com quimioterapia ou radioterapia.
15. Os pacientes não devem tomar nenhuma suplementação com vitamina E.
16. Pacientes que não atingem pressão arterial adequada apesar da terapia anti-hipertensiva para controle da pressão arterial.

17. Função Cardíaca:

    1. Doença coronária hereditária conhecida
    2. Insuficiência cardíaca sintomática (Cardiomiopatia prévia ou atual Classe II-IV da NYHA ou doença cardíaca valvular grave)
    3. Cardiomiopatia prévia ou atual
    4. Valvulopatia grave
    5. Histórico de fibrilação atrial

18. Condições oftalmológicas:

    1. História atual ou pregressa de retinopatia serosa central
    2. História atual ou passada de oclusão da veia retiniana
    1. Pacientes com glaucoma conhecido controlado e PIO aumentada que não têm visão significativa (apenas percepção de luz ou nenhuma percepção de luz) e não estão sentindo dor relacionada ao glaucoma, podem ser elegíveis após discussão com o PI.
    2. Indivíduos com qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico (realizado por um oftalmologista) devem ser discutidos com o PI para possível elegibilidade
    3. Achados oftalmológicos secundários a glioma da via óptica (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) ou PN orbitotemporal de longa duração (como perda visual, estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para os propósitos do estudo
19. Julgamento clínico do investigador de que o paciente não deve participar do estudo.
20. Embora não seja um critério de exclusão, a menos que seja considerado clinicamente indicado, os pacientes devem evitar tomar outros medicamentos adicionais fora do estudo que possam interferir com o medicamento do estudo. Em particular, os pacientes devem evitar medicamentos que sabidamente induzem ou inibem a atividade das isoenzimas microssomais hepáticas CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4, pois podem interferir no metabolismo do selumetinibe.