Selumetinib 在儿童 NF1 相关肿瘤中的间歇给药 (INSPECT)

纳入标准：

1. 年龄 I 期：如果能够吞服整个胶囊，则在研究登记时年龄≥3 岁且≤18 岁。

   年龄阶段 II：≥3 岁且≤18 岁。 BSA ≥ 0.55 m2，如果能够吞下整个胶囊。

2. 诊断：I 期（剂量递增）：NF1 患者和不能手术的 PN 定义为 PN，不能通过手术完全切除，但由于以下原因存在大量发病风险：包绕或靠近重要结构、侵袭性或 PN 的高血管分布。 PN 必须导致发病或有可能导致严重的发病，例如（但不限于）可能危及气道或大血管的头颈部病变、可能导致神经压迫和功能丧失的臂丛或腰丛神经病变，可能导致严重畸形（例如，眼眶病变）或明显毁容的病变，导致肢体肥大或功能丧失的肢体病变，以及疼痛性病变。

   如果存在一致的临床和影像学发现，则不需要对肿瘤进行组织学确认，但如果临床怀疑 PN 恶性变性，则应考虑。

   第 2 阶段（剂量扩展）：两个队列有资格纳入剂量扩展队列。

   队列 A（10 名受试者）患有 NF1 和无法手术的 PN（根据 I 期）的受试者和队列 B（10 名受试者）如果受试者有临床证据（例如 根据 REiNS 的视觉功能恶化）或基于 MRI 的显着放射学进展，并且至少接受过两行标准治疗。

   此外，所有研究对象（I 期和 II 期）必须从经过认证的实验室对 NF1 进行阳性基因检测，或者至少具有下列 NF1 的其他诊断标准：

   • 六个或更多咖啡牛奶斑（青春期前受试者≥0.5cm 或青春期后受试者≥1.5cm）
   • 腋窝或腹股沟长雀斑
   • 视神经胶质瘤
   • 两个或更多 Lisch 结节
   • 独特的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）
   • NF1 的一级亲属
3. 可测量的疾病 (PN)：受试者必须至少有一个可测量的 PN，定义为在一个维度上测量的至少 3 厘米的病变。 如果 PN 未完全切除且可测量，则接受 PN 切除手术的受试者符合条件。 可测量疾病 (OPG)：根据 RANO 1.1，受试者必须具有一处可测量的 OPG 病变，即 MRI 轴位图像的最大垂直尺寸≥10 x10mm，重建间隔≤5 mm。

4. 既往治疗：只有在没有重大风险或发病率的情况下完全切除肿瘤被认为不可行，或者有手术选择的患者拒绝手术时，NF1 受试者才有资格。

   • 由于对于 NF1 和 PN 患者没有标准有效的化疗，因此受试者可以在该试验中接受治疗，而无需接受针对其 PN 的先前药物治疗。 对于具有 NF-1 相关 OPG 的受试者的第 2 期队列 B，至少需要接受两种先前的标准疗法。
   • 除先前的 MEK 抑制剂外，曾接受过研究药物或生物治疗的受试者有资格入组。 自接受针对 PN 的药物治疗以来，必须至少过去 4 周。 在进入本研究之前，先前接受过 PN 药物治疗的患者必须已经从所有先前治疗的急性毒性作用中恢复到 ≤ 1 级 CTCAEv4。
   • 在过去 7 天内不得使用支持血小板或白细胞数量或功能的生长因子。
   • 自患者接受过任何先前的放射治疗以来，必须在入组前至少过去 6 周。
5. 体能状态：≥16岁的患者必须有≥70%的Karnofsky性能水平，<16岁的儿童必须有≥70%的Lansky性能水平（错误！ 未找到参考来源。）。 由于丛状神经纤维瘤继发性瘫痪而坐轮椅的患者，当他们坐在轮椅上时，应该被认为是可以走动的。 同样，出于研究目的，继发于需要机械支持（例如需要气管切开术或 CPAP 的气道 PN）的行动不便的患者也将被视为可以走动。
6. 血液学功能：患者的中性粒细胞绝对计数必须≥1500/µl，血红蛋白≥9g/dl，血小板≥100,000/µl。
7. 肝功能：患者的胆红素必须在年龄正常上限的 1.5 倍以内（吉尔伯特综合征患者除外），并且 AST/ALT 必须在正常上限的 2.5 倍以内。

8. 肾功能：患者的肌酐清除率或放射性同位素 GFR 必须≥60ml/min/1.73 m2 或下表中描述的基于年龄的正常血清肌酐。

   年龄（岁） 最大血清肌酐（mg/dL） 年龄≤5：0.8 5

9. 心功能：正常射血分数（ECHO）≥55%，或机构正常值（如果给出范围则使用范围的上限值）； QTcF ≤450 毫秒。

10. 适当的血压定义为：

    血压 (BP) ≤ 年龄、身高和性别的第 95 个百分位数。 使用治疗高血压的药物可以达到适当的血压。

11. 知情同意：专门为确定本试验的资格而进行的诊断或实验室研究必须仅在获得所有患者或其法定监护人的书面知情同意后才能进行（如果患者是
12. 愿意避免过度暴露在阳光下，如果预计会暴露在阳光下，则愿意使用足够的防晒霜保护。
13. 愿意避免摄入葡萄柚和塞维利亚橙子（以及其他含有这些水果的产品，例如 葡萄柚汁或果酱）在研究期间。

排除标准：

1. 由于研究药物的胎儿和致畸不良事件的潜在风险，孕妇或哺乳期女性被排除在外。 对于具有生殖潜力的女孩，必须在参加本研究之前进行妊娠试验。 是否需要开始妊娠测试将由主治医师决定，以便于考虑因素，例如性早熟、内分泌状态和可能影响青春期状态的药物。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法。 禁欲是一种可接受的节育方法。
2. 已知对 selumetinib 或 selumetinib 的任何赋形剂严重超敏反应或过敏反应史归因于与 selumetinib 相似的化学或生物成分的化合物。
3. 在开始研究治疗之前至少 4 周内最近进行过大手术，血管通路手术放置除外。

4. 第一阶段：预计在前三个周期（3 个月）内需要手术干预的患者，因为 DLT 评估期间的手术干预可能会影响依从性分析和/或使受试者无法评估。

   II 期：预期在前八个周期（8 个月）内需要对目标 PN 进行手术干预的患者，因为在此期间的手术干预可能会影响反应分析，并可能使受试者无法评估。

5. 过去 28 天内的调查代理人。
6. 任何未解决的慢性毒性，且先前抗癌治疗的毒性≥ CTCAE 2 级，脱发除外。
7. 正在进行的放射疗法、化学疗法、针对肿瘤的激素疗法、免疫疗法或生物疗法。
8. 任何严重或不受控制的全身性疾病、活动性感染、活动性出血素质或肾移植的证据，包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者
9. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者。
10. 无法吞咽胶囊，因为胶囊不能被压碎或破裂。
11. 无法按照 MRI 方案进行 MRI 和/或 MRI 检查的禁忌症。 会干扰 MRI 上目标 PN 体积分析的假体或整形外科或牙科支架。
12. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病（例如，炎症性肠病）或会妨碍充分吸收的显着肠切除术。
13. 先前使用 selumetinib 或其他特定 MEK1/2 抑制剂治疗。
14. 视神经胶质瘤（第 2 阶段允许进行性 OPG）、恶性神经胶质瘤、恶性周围神经鞘瘤或其他需要化疗或放疗的癌症的证据。
15. 患者不应服用任何维生素 E 补充剂。
16. 尽管进行了抗高血压治疗以控制血压，但患者仍未达到足够的血压。

17. 心脏功能：

    1. 已知的遗传性冠心病
    2. 症状性心力衰竭（NYHA II-IV 级既往或当前心肌病，或严重瓣膜性心脏病）
    3. 先前或当前的心肌病
    4. 严重瓣膜性心脏病
    5. 房颤病史

18. 眼科情况：

    1. 当前或过去的中心性浆液性视网膜病变病史
    2. 当前或过去的视网膜静脉阻塞史
    1. 已知青光眼得到控制且 IOP 升高但没有有意义的视力（仅光感或无光感）且未经历与青光眼相关的疼痛的患者，在与 PI 讨论后可能符合条件。
    2. 眼科检查（由眼科医生进行）有任何其他显着异常的受试者应与 PI 讨论潜在资格
    3. 视神经胶质瘤继发的眼科发现（如视力丧失、视神经苍白或斜视）或长期眼眶 PN（如视力丧失、斜视）不会被视为研究目的的显着异常
19. 研究者临床判断患者不应参加研究。
20. 虽然不是排除标准，但除非考虑到临床指征，否则患者应避免服用其他可能干扰研究药物的其他非研究药物。 特别是，患者应避免使用已知会诱导或抑制肝微粒体同工酶 CYP1A2、CYP2C19 和 CYP3A4 活性的药物，因为这可能会干扰司美替尼的代谢。