Selumetinibin ajoittainen annostelu lapsuuden NF1:een liittyvissä kasvaimissa (INSPECT)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikävaihe I: ≥3 vuotta ja ≤18 vuotta tutkimukseen ilmoittautumishetkellä, jos pystyy nielemään kokonaisia ​​kapseleita.

   Ikävaihe II: ≥3 vuotta ja ≤ 18 vuotta. BSA ≥ 0,55 m2, jos pystyy nielemään kokonaisia ​​kapseleita.

2. Diagnoosi: Vaihe I (annoksen korottaminen): Potilaat, joilla on NF1 ja leikkauskelvottomat PN:t, jotka määritellään PN:iksi, joita ei voida poistaa kirurgisesti kokonaan ilman merkittävän sairastuvuuden riskiä johtuen: elintärkeiden rakenteiden koteloitumisesta tai läheisyydestä, invasiivisuudesta tai PN:n korkeasta vaskulaarisuudesta. PN:n on aiheutettava sairastuvuutta tai se voi aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta, kuten (mutta ei rajoittuen) pään ja kaulan vaurioita, jotka voivat vaarantaa hengitystiet tai suuret verisuonet, olkavarren tai lannepunoksen vaurioita, jotka voivat aiheuttaa hermokompressiota ja toiminnan menetystä. , leesiot, jotka voivat aiheuttaa suuria epämuodostumia (esim. silmäkuoppavaurioita) tai ovat merkittävästi vääristäviä, raajojen leesiot, jotka aiheuttavat raajan liikakasvua tai toiminnan menetystä, ja kivuliaita vaurioita.

   Kasvaimen histologinen vahvistus ei ole tarpeen johdonmukaisten kliinisten ja radiografisten löydösten yhteydessä, mutta sitä tulee harkita, jos kliinisesti epäillään PN:n pahanlaatuista rappeutumista.

   Vaihe 2 (annoksen laajentaminen): Kaksi kohorttia voidaan sisällyttää annoksen laajennuskohorttiin.

   Kohortti A (10 koehenkilöä) Koehenkilöt, joilla on NF1 ja leikkauskelvottomat PN:t (vaiheen I mukaisesti) ja kohortti B (10 potilasta) Kohortti, jolla on NF-1:een liittyvä progressiivinen optisen reitin gliooma, ovat kelvollisia, jos koehenkilöllä on näyttöä jommastakummasta kliinisestä (esim. näkötoiminnan heikkeneminen REiNS- tai MRI-pohjaiseen merkittävään radiologiseen etenemiseen ja hänellä on ollut vähintään kaksi standardihoitolinjaa.

   Lisäksi kaikilla tutkimushenkilöillä (vaihe I ja II) on oltava joko positiivinen NF1-geenitesti sertifioidusta laboratoriosta tai heillä on oltava vähintään yksi muu alla lueteltu NF1-diagnostiikkakriteeri:

   • Kuusi tai useampi café-au-lait makulia (≥0,5 cm prepubertaalisilla koehenkilöillä tai ≥1,5 cm post-puberteetilla)
   • Pisamia kainalossa tai nivusissa
   • Optinen gliooma
   • Kaksi tai useampi Lisch-kyhmyt
   • Erityinen luuvaurio (sfenoidiluun dysplasia tai dysplasia tai pitkän luun aivokuoren oheneminen)
   • Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF1
3. Mitattavissa oleva sairaus (PN): Koehenkilöillä on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva PN, joka määritellään vähintään 3 cm:n vaurioksi mitattuna yhdessä ulottuvuudessa. Koehenkilöt, joille tehtiin PN:n resektioleikkaus, ovat kelvollisia edellyttäen, että PN oli resekoitu epätäydellisesti ja se on mitattavissa. Mitattavissa oleva sairaus (OPG): Koehenkilöillä on oltava yksi mitattavissa oleva OPG-leesio RANO 1.1:n mukaisesti, ts. Kasvain ≥ 10 x 10 mm maksimaalisissa kohtisuorassa mitoissa magneettikuvauksessa ≤ 5 mm rekonstruktiovälillä.

4. Aikaisempi hoito: NF1-potilaat ovat kelvollisia vain, jos täydellistä kasvaimen resektiota ei pidetä mahdollisena ilman merkittävää riskiä tai sairastuvuutta tai jos potilas, jolla on leikkausvaihtoehto, kieltäytyy leikkauksesta.

   • Koska NF1- ja PN-potilaille ei ole olemassa tavanomaista tehokasta kemoterapiaa, koehenkilöitä voidaan hoitaa tässä tutkimuksessa ilman, että he ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa, joka on suunnattu heidän PN:ään. Vaiheen 2 kohortti B:tä varten potilailla, joilla on NF-1:een liittyviä OPG:itä, on oltava saatu vähintään kaksi aikaisempaa standardihoitoa.
   • Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aiemmin tutkittavia aineita tai biologista hoitoa paitsi aiempaa MEK-estäjää, ovat oikeutettuja mukaan. PN:lle suunnatun lääketieteellisen hoidon saamisesta on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa. Potilaiden, jotka ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa PN:ään, on täytynyt toipua kaiken aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ≤ asteeseen 1 CTCAEv4 ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
   • Kasvutekijöitä, jotka tukevat verihiutaleiden tai valkosolujen määrää tai toimintaa, ei saa olla annettu viimeisten 7 päivän aikana.
   • Vähintään 6 viikkoa on kulunut ennen ilmoittautumista siitä, kun potilas on saanut aikaisempaa sädehoitoa.
5. Suorituskykytila: ≥ 16-vuotiaiden potilaiden Karnofsky-suorituskykytason on oltava ≥70 % ja alle 16-vuotiaiden lasten Lanskyn suorituskyvyn on oltava ≥70 % (Virhe! Viitelähdettä ei löydy.). Potilaiden, jotka ovat pyörätuolissa plexiformisen neurofibrooman aiheuttaman halvauksen vuoksi, tulee harkita liikkuvan pyörätuolissa. Samoin potilaat, joiden liikkuvuus on toissijaista mekaanisen tuen tarpeesta (kuten trakeostomiaa tai CPAP:tä vaativa hengitysteiden PN) katsotaan myös avohoitoon tutkimuksen tarkoituksessa.
6. Hematologinen toiminta: Potilaiden absoluuttisen neutrofiilimäärän on oltava ≥1500/µl, hemoglobiinin ≥9g/dl ja verihiutaleiden ≥100 000/µl.
7. Maksan toiminta: Potilaiden bilirubiinin on oltava 1,5 kertaa normaalin ylärajassa ikään nähden, lukuun ottamatta potilaita, joilla on Gilbertin oireyhtymä, ja ASAT/ALAT:n on oltava ≤ 2,5 kertaa normaalin ylärajassa.

8. Munuaisten toiminta: Potilaiden kreatiniinipuhdistuman tai radioisotoopin GFR:n on oltava ≥60 ml/min/1,73 m2 tai normaali seerumin kreatiniiniarvo alla olevassa taulukossa kuvatun iän perusteella.

   Ikä (vuotta) Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl) ikä ≤5: 0,8 5

9. Sydämen toiminta: Normaali ejektiofraktio (ECHO) ≥ 55 % tai laitoksen normaaliarvo (jos vaihteluväli annetaan, käytetään alueen ylempää arvoa); QTcF ≤450 ms.

10. Riittävä verenpaine määritellään seuraavasti:

    Verenpaine (BP) ≤ iän, pituuden ja sukupuolen 95. prosenttipiste. Riittävä verenpaine voidaan saavuttaa käyttämällä verenpaineen hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä.

11. Tietoinen suostumus: Diagnostiset tai laboratoriotutkimukset, jotka suoritetaan yksinomaan tähän tutkimukseen kelpoisuuden määrittämiseksi, tulee tehdä vasta, kun kaikilta potilailta tai heidän laillisilta huoltajilta on saatu kirjallinen tietoinen suostumus (jos potilas on
12. Halukkuus välttää liiallista altistumista auringolle ja käyttää riittävää aurinkosuojaa, jos auringolle altistuminen on odotettavissa.
13. Halukkuus välttää greippien ja Sevillan appelsiinien (sekä muiden näitä hedelmiä sisältävien tuotteiden, esim. greippimehua tai marmeladia) tutkimuksen aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tutkittavan aineen mahdollisten sikiöriskien ja teratogeenisten haittatapahtumien vuoksi. Raskaustestit on hankittava ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista lisääntymiskykyisille tytöille. Raskaustestin aloittamisen tarve jää hoitavan lääkärin harkinnan mukaan helpottaakseen sellaisten tekijöiden huomioon ottamista, kuten varhainen murrosikä, hormonaalinen tila ja murrosikään vaikuttavat lääkkeet. Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää. Raittius on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä.
2. Tunnettu vakava yliherkkyys selumetinibille tai jollekin selumetinibin apuaineelle tai aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin selumetinibi.
3. Äskettäin tehty suuri leikkaus vähintään 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta leikkauspaikkaa verisuonten pääsyä varten.

4. Vaihe I: Potilaat, jotka odottavat kirurgisen toimenpiteen tarvetta kolmen ensimmäisen syklin (3 kuukauden) aikana, koska kirurginen interventio DLT-arvioinnin aikana voi vaikuttaa hoitoon sitoutumisen analyysiin ja/tai tehdä potilaan arvioitamattoman.

   Vaihe II: Potilaat, jotka odottavat kohde-PN:n kirurgisen toimenpiteen tarvetta kahdeksan ensimmäisen syklin (8 kuukauden) aikana, koska kirurginen interventio ajanjakson aikana voi vaikuttaa vasteen analysointiin ja tehdä potilaan arvioimattomaksi.

5. Tutkimusagentti viimeisten 28 päivän aikana.
6. Mikä tahansa ratkaisematon krooninen toksisuus, jonka toksisuus on ≥ CTCAE Grade 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, paitsi hiustenlähtö.
7. Meneillään oleva sädehoito, kemoterapia, kasvaimeen suunnattu hormonihoito, immunoterapia tai biologinen hoito.
8. Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, aktiivisesta infektiosta, aktiivisesta verenvuotodiateesista tai munuaisensiirrosta, mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV)
9. Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.
10. Kyvyttömyys niellä kapseleita, koska kapseleita ei voi murskata tai rikkoa.
11. Kyvyttömyys tehdä magneettikuvausta ja/tai vasta-aihe MRI-tutkimuksiin MRI-protokollan mukaisesti. Proteesi tai ortopediset tai hammashoidot, jotka häiritsevät kohde-PN:n volumetristä analyysiä magneettikuvauksessa.
12. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet (esim. tulehduksellinen suolistosairaus) tai merkittävä suolen resektio, joka estäisi riittävän imeytymisen.
13. Aikaisempi hoito selumetinibillä tai muulla spesifisellä MEK1/2-estäjillä.
14. Todisteet optisesta glioomasta (progressiivinen OPG sallittu vaiheessa 2), pahanlaatuisesta glioomasta, pahanlaatuisesta ääreishermon tuppikasvaimesta tai muusta syövästä, joka vaatii hoitoa kemoterapialla tai sädehoidolla.
15. Potilaat eivät saa käyttää E-vitamiinilisää.
16. Potilaat, jotka eivät saavuta riittävää verenpainetta verenpaineen hallintaan annetusta verenpainehoidosta huolimatta.

17. Sydämen toiminta:

    1. Tunnettu perinnöllinen sepelvaltimotauti
    2. Oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokan II-IV aiempi tai nykyinen kardiomyopatia tai vaikea läppäsairaus)
    3. Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia
    4. Vaikea sydänläppäsairaus
    5. Eteisvärinän historia

18. Oftalmologiset sairaudet:

    1. Nykyinen tai aiempi keskushermostoinen retinopatia
    2. Nykyinen tai aikaisempi verkkokalvon laskimotukos
    1. Potilaat, joilla on hallinnassa tunnettu glaukooma ja kohonnut silmänpaine, joilla ei ole merkityksellistä näköä (vain valon havaitseminen tai ei valon havaitsemista) ja joilla ei ole glaukoomaan liittyvää kipua, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan PI:n kanssa.
    2. Koehenkilöistä, joilla on muita merkittäviä poikkeavuuksia silmätutkimuksessa (silmälääkärin suorittamassa), tulee keskustella PI:n kanssa mahdollisesta kelpoisuudesta
    3. Optisen polun gliooman (kuten näönmenetys, näköhermon kalpeus tai strabismus) tai pitkäaikaisen orbito-temporaalisen PN:n (kuten näönmenetys, strabismus) sekundäärisiä oftalmologisia löydöksiä EI pidetä tutkimuksen kannalta merkittävänä poikkeavuutena.
19. Tutkijan kliininen arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen.
20. Vaikka se ei ole poissulkemiskriteeri, ellei sitä katsota kliinisesti aiheelliseksi, potilaiden tulee välttää muiden muiden kuin tutkimukseen kuuluvien lääkkeiden ottamista, jotka voivat häiritä tutkimuslääkitystä. Erityisesti potilaiden tulee välttää lääkkeitä, joiden tiedetään joko indusoivan tai estävän maksan mikrosomaalisten isoentsyymien CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 toimintaa, koska tämä saattaa häiritä selumetinibin metaboliaa.