Intermittent dosering av Selumetinib i NF1-associerade tumörer hos barn (INSPECT)

Inklusionskriterier:

1. Ålder Fas I: ≥3 år och ≤18 år vid tidpunkten för studieregistreringen, om man kan svälja hela kapslar.

   Ålder Fas II: ≥3 år och ≤ 18 år. BSA ≥ 0,55 m2, om man kan svälja hela kapslar.

2. Diagnos: Fas I (dosupptrappning): Patienter med NF1 och inoperabla PN: er definierade som PN:er som inte kan avlägsnas fullständigt kirurgiskt utan risk för betydande sjuklighet på grund av: inkapsling av eller närhet till vitala strukturer, invasivitet eller hög vaskuläritet hos PN. PN måste orsaka sjuklighet eller ha potential att orsaka betydande sjuklighet, såsom (men inte begränsat till) huvud- och halsskador som kan äventyra luftvägarna eller stora kärl, plexus brachialis eller lumbala plexuslesioner som kan orsaka nervkompression och funktionsförlust , lesioner som kan resultera i större deformiteter (t.ex. orbitala lesioner) eller är signifikant vanprydande, lesioner i extremiteten som orsakar extremitetshypertrofi eller funktionsförlust och smärtsamma lesioner.

   Histologisk bekräftelse av tumör är inte nödvändig i närvaro av konsekventa kliniska och radiografiska fynd, men bör övervägas om malign degeneration av en PN är kliniskt misstänkt.

   Fas 2 (Dosexpansion): Två kohorter är berättigade att inkluderas i dosexpansionskohorten.

   Kohort A (10 försökspersoner) Försökspersoner med NF1 och inoperabla PN: er (enligt Fas I) och Kohort B (10 försökspersoner) Försökspersoner med NF-1-relaterat progressivt optiskt gliom är berättigade om försökspersonen har bevis för något av de kliniska (t.ex. försämrad synfunktion enligt REiNS) eller MRT-baserad signifikant radiologisk progression och har haft minst två linjer av standardterapi.

   Dessutom måste alla försökspersoner (fas I och II) ha antingen positiv genetisk testning för NF1 från ett certifierat laboratorium eller ha minst ett annat diagnostiskt kriterium för NF1 som anges nedan:

   • Sex eller fler café-au-lait macules (≥0,5 cm i prepubertala ämnen eller ≥1,5 cm i post-pubertala ämnen)
   • Fräknar i armhålan eller ljumsken
   • Optiskt gliom
   • Två eller flera Lisch-knölar
   • En distinkt benlesion (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller förtunning av långbensbarken)
   • En första gradens släkting med NF1
3. Mätbar sjukdom (PN): Försökspersoner måste ha minst en mätbar PN, definierad som en lesion på minst 3 cm mätt i en dimension. Försökspersoner som opererades för resektion av en PN är berättigade förutsatt att PN var ofullständigt resekerad och är mätbar. Mätbar sjukdom (OPG): Försökspersonerna måste ha en mätbar OPG-lesion enligt RANO 1.1, dvs. Tumör ≥10 x10 mm i maximala vinkelräta dimensioner på en axiell bild på MRI med ≤5 mm rekonstruktionsintervall.

4. Tidigare terapi: Försökspersoner med NF1 kommer endast att vara berättigade om fullständig tumörresektion inte anses vara genomförbar utan betydande risk eller sjuklighet, eller om en patient med ett kirurgiskt alternativ vägrar operation.

   • Eftersom det inte finns någon standard effektiv kemoterapi för patienter med NF1 och PN, kan försökspersoner behandlas i denna studie utan att ha fått tidigare medicinsk behandling riktad mot deras PN. För fas 2-kohort B hos patienter med NF-1-relaterade OPG måste minst två tidigare standardterapier ha erhållits.
   • Försökspersoner som har fått tidigare prövningsmedel eller biologisk terapi förutom en tidigare MEK-hämmare är berättigade till inskrivning. Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan man fick medicinsk behandling riktad till PN. Patienter som tidigare fått medicinsk behandling för sin PN måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare terapi till ≤ grad 1 CTCAEv4 innan de går in i denna studie.
   • Tillväxtfaktorer som stödjer antalet trombocyter eller vita blodkroppar eller funktion får inte ha administrerats under de senaste 7 dagarna.
   • Minst 6 veckor måste ha förflutit innan inskrivningen sedan patienten fått någon tidigare strålbehandling.
5. Prestationsstatus: Patienter ≥ 16 år måste ha en Karnofsky-prestationsnivå på ≥70 %, och barn < 16 år måste ha en Lansky-prestanda på ≥70 % (Fel! Referenskälla hittades inte.). Patienter som är rullstolsbundna på grund av förlamning sekundärt till ett plexiform neurofibrom bör betraktas som ambulerande när de sitter uppe i rullstolen. På samma sätt kommer patienter med begränsad rörlighet sekundärt till behov av mekaniskt stöd (såsom en luftvägs-PN som kräver trakeostomi eller CPAP) också att betraktas som ambulerande för studiens syfte.
6. Hematologisk funktion: Patienterna måste ha ett absolut antal neutrofiler ≥1500/µl, hemoglobin ≥9g/dl och trombocyter ≥100.000/µl.
7. Leverfunktion: Patienter måste ha bilirubin inom 1,5 x den övre normalgränsen för ålder, med undantag för de med Gilberts syndrom, och ASAT/ALAT inom ≤ 2,5 x den övre normalgränsen.

8. Njurfunktion: Patienterna måste ha ett kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥60ml/min/1,73 m2 eller ett normalt serumkreatinin baserat på ålder som beskrivs i tabellen nedan.

   Ålder (år) Maximal serumkreatinin (mg/dL) ålder ≤5: 0,8 5

9. Hjärtfunktion: Normal ejektionsfraktion (ECHO) ≥ 55 %, eller institutionellt normalvärde (om ett intervall anges kommer det övre värdet av intervallet att användas); QTcF ≤450 msek.

10. Tillräckligt blodtryck definieras som:

    Ett blodtryck (BP) ≤ 95:e percentilen för ålder, längd och kön. Adekvat blodtryck kan uppnås med hjälp av mediciner för behandling av hypertoni.

11. Informerat samtycke: Diagnostiska eller laboratoriestudier som utförs uteslutande för att fastställa kvalificering för denna prövning får endast göras efter att ha erhållit skriftligt informerat samtycke från alla patienter eller deras vårdnadshavare (om patienten är
12. Villighet att undvika överdriven exponering för sol och använd adekvat solskyddsmedel om solexponering förväntas.
13. Villighet att undvika intag av grapefrukt och Sevilla-apelsiner (liksom andra produkter som innehåller dessa frukter, t.ex. grapefruktjuice eller marmelad) under studien.

Exklusions kriterier:

1. Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna på grund av potentiella risker för foster- och teratogena biverkningar av ett prövningsmedel. Graviditetstester måste erhållas innan man anmäler sig till denna studie för flickor med reproduktionspotential. Behovet av att påbörja graviditetstest kommer att avgöras av den behandlande läkaren för att underlätta att ta hänsyn till faktorer som tidig pubertet, endokrin status och mediciner som kan påverka pubertetstillståndet. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod. Avhållsamhet är en acceptabel metod för preventivmedel.
2. Känd allvarlig överkänslighet mot selumetinib eller något hjälpämne av selumetinib eller historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som selumetinib.
3. Nyligen genomförd större operation inom minst 4 veckor före påbörjad studiebehandling, med undantag för kirurgisk placering för vaskulär åtkomst.

4. Fas I: Patienter som förutser behovet av kirurgiskt ingrepp inom de tre första cyklerna (3 månader), eftersom kirurgiskt ingrepp under DLT-utvärderingsperioden kan påverka analysen av följsamhet och/eller göra patienten utvärderbar.

   Fas II: Patienter som förutser behovet av kirurgiskt ingrepp av mål-PN inom de första åtta cyklerna (8 månader), eftersom kirurgiskt ingrepp under perioden kan påverka analysen av respons och kan göra patienten utvärderbar.

5. En undersökningsagent inom de senaste 28 dagarna.
6. All olöst kronisk toxicitet med toxicitet ≥ CTCAE Grad 2 från tidigare anti-cancerterapi, förutom alopeci.
7. Pågående strålbehandling, kemoterapi, hormonbehandling riktad mot tumören, immunterapi eller biologisk terapi.
8. Alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, aktiv infektion, aktiv blödningsdiates eller njurtransplantation, inklusive alla patienter som är kända för att ha hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV)
9. Patienter som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav.
10. Oförmåga att svälja kapslar, eftersom kapslar inte kan krossas eller brytas.
11. Oförmåga att genomgå MRT och/eller kontraindikation för MRT-undersökningar enligt MRT-protokollet. Protes eller ortopediska eller dentala hängslen som skulle störa volymetrisk analys av mål-PN på MRT.
12. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom) eller betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption.
13. Tidigare behandling med selumetinib eller annan specifik MEK1/2-hämmare.
14. Bevis på ett optiskt gliom (progressiv OPG tillåts i fas 2), malignt gliom, malignt tumör i perifer nervhölje eller annan cancer som kräver behandling med kemoterapi eller strålbehandling.
15. Patienter ska inte ta något tillskott med vitamin E.
16. Patienter som inte uppnår tillräckligt blodtryck trots antihypertensiv behandling för kontroll av blodtrycket.

17. Hjärtfunktion:

    1. Känd ärftlig kranskärlssjukdom
    2. Symtomatisk hjärtsvikt (NYHA klass II-IV tidigare eller aktuell kardiomyopati, eller allvarlig hjärtklaffsjukdom)
    3. Tidigare eller aktuell kardiomyopati
    4. Allvarlig hjärtklaffsjukdom
    5. Historik av förmaksflimmer

18. Oftalmologiska tillstånd:

    1. Nuvarande eller tidigare historia av central serös retinopati
    2. Aktuell eller tidigare historia av retinal venocklusion
    1. Patienter med kontrollerat känt glaukom och ökad IOP som inte har meningsfull syn (endast ljusuppfattning eller ingen ljusuppfattning) och inte upplever smärta relaterad till glaukom, kan vara berättigade efter diskussion med PI.
    2. Försökspersoner med någon annan betydande abnormitet vid oftalmisk undersökning (utförd av en ögonläkare) bör diskuteras med PI för potentiell kvalificering
    3. Oftalmologiska fynd sekundära till optisk väggliom (såsom synförlust, blekhet i synnerven eller skelning) eller långvarig orbito-temporal PN (såsom synförlust, skelning) kommer INTE att betraktas som en signifikant abnormitet för studiens syften
19. Klinisk bedömning av utredaren att patienten inte ska delta i studien.
20. Även om det inte är ett uteslutningskriterium, såvida det inte anses vara kliniskt indicerat, bör patienter undvika att ta andra ytterligare icke-studiemediciner som kan störa studiemedicineringen. Speciellt bör patienter undvika mediciner som är kända för att antingen inducera eller hämma aktiviteten av levermikrosomala isoenzymer CYP1A2, CYP2C19 och CYP3A4, eftersom detta kan störa metabolismen av selumetinib.