De werkzaamheid en veiligheid van preoperatieve misoprostol bij het verminderen van bloedverlies tijdens myomectomie. (MM)

Baarmoederfibromen zijn de meest voorkomende goedaardige gynaecologische tumoren bij premenopauzale vrouwen die meer dan 80% van de Afrikaanse vrouwen treffen op de leeftijd van 50 jaar. Myomen zijn klinisch duidelijk bij ongeveer 12 tot 25% van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd en werden toevallig opgemerkt bij pathologisch onderzoek bij ongeveer 80% van de chirurgisch weggesneden baarmoeders. Vleesbomen; klinisch duidelijk bij tot een derde van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd, significante morbiditeit veroorzaken, waaronder langdurige of zware menstruatiebloedingen, druk of pijn in het bekken, dyspareunie en in andere gevallen reproductieve disfunctie; die allemaal van invloed zijn op hun kwaliteit van leven. Hoewel de definitieve manier van behandelen volledige baarmoederverwijdering (Hysterectomie) is, geeft een aanzienlijk deel van de patiënten er de voorkeur aan hun baarmoeder te behouden, ongeacht hun vruchtbaarheidswensen. Myomectomie blijft de steunpilaar van de behandeling van dergelijke patiënten. Open myomectomie is een grote chirurgische ingreep die gepaard gaat met aanzienlijke morbiditeit met significante intraoperatieve bloedingen. Fletcher meldde in 1996 dat 23% van de patiënten die een open myomectomie ondergingen meer dan 1000 ml bloed verloor. Een ander onderzoek onder 91 vrouwen die deze procedure ondergingen voor een baarmoederomvang van meer dan 16 weken, varieerde het operatieve bloedverlies tussen 50 ml en 3000 ml. Andere series meldden transfusiepercentages tussen 18% en 24%. Chirurgische bloeding kan leiden tot bloedarmoede, hypovolemie en stollingsafwijkingen.

Ondanks de vele vorderingen op het gebied van therapeutische opties voor baarmoedergezwellen, vormt open myomectomie de meest doeltreffende wijze van behandeling in omgevingen met beperkte middelen voor symptomatische verlichting bij vrouwen die hun baarmoeders willen behouden. Laparoscopische myomectomie zou een relatief meer cosmetisch en bloedsparend alternatief bieden, maar de hoge kosten en de behoefte aan bekwaam personeel hebben de komst ervan in ontwikkelingslanden ongrijpbaar gemaakt.

Talrijke strategieën om bloedverlies tijdens abdominale myomectomie te verminderen, zowel mechanische als farmacologische technieken, zijn uitgeprobeerd, maar overmatige bloeding tijdens abdominale myomectomie blijft een uitdaging voor gynaecologische chirurgen.

Pre-operatieve prostaglandinen hebben een meer betrouwbare en realistische hoop geboden in omgevingen met beperkte middelen om intraoperatief bloedverlies te verminderen. Het stimuleert samentrekkingen van de baarmoeder en dit leidt tot occlusie van de bloedvaten die de leiomyoma's van bloed voorzien. Deze sterke myometriumcontracties veroorzaakt door misoprostol veroorzaken indirect relatieve avasculariteit in het myoom en dragen bij tot een vermindering van bloedingen. Dit kan vervolgens het bloed van de zieke baarmoeder terug naar de bloedsomloop herverdelen, waardoor operatief bloedverlies tijdens abdominale myomectomie wordt verminderd. Enkele uitgevoerde onderzoeken hebben de veiligheid en werkzaamheid aangetoond.

De complicaties en last van deze bloeding zijn nog groter in omgevingen met beperkte middelen. In het Mulago National Referral Hospital is misoprostol niet opgenomen in de zorgstandaard voor het verminderen van intraoperatief bloedverlies tijdens open myomectomie. Deze studie heeft tot doel de werkzaamheid en veiligheid van Misoprostol in dergelijke omgevingen te beoordelen.

PROBLEEMSTELLING Baarmoederfibromen zijn wereldwijd de belangrijkste oorzaak van het bezoek aan gynaecologische klinieken, waarbij ongeveer 20-30% van de vrouwen erdoor wordt getroffen. In Oeganda is de last van baarmoederfibromen in het hele land echter niet goed gedocumenteerd. Niet-gepubliceerde gegevens van het Mulago-ziekenhuis in Oeganda tonen aan dat van de 2.088 patiënten die zich tussen september 2015 en september 2017 op de gynaecologische polikliniek presenteerden, 525 (25,14%) symptomatische vleesbomen hadden. Bovendien blijkt uit de gynaecologische spoedeisende hulp dat 210 van de 16.121 (1,30%) spoedeisende patiënten zich binnen dezelfde periode met baarmoederfibromen presenteerden. (Mulago Ziekenhuisgegevens, 2017).

Symptomatische vrouwen klagen over abnormale uteriene bloedingen, dyspareunie, cyclische bekkenpijn en onvruchtbaarheid. Van de vrouwen met vleesbomen die tussen september 2015 en augustus 2017 op de gynaecologische afdeling van het Mulago-ziekenhuis kwamen, ondergingen 64/525 (12,2%) een open myomectomie. De belangrijkste oorzaak van dit lage myomectomiepercentage was het gebrek aan theaterruimte voor alle instemmende patiënten met baarmoederfibromen. Andere redenen waren onder meer schaarste aan bloedproducten om voorafgaand aan deze electieve casus te boeken.

Uit een eerdere studie in Nigeria bleek dat complicaties na myomectomie varieerden van postoperatieve pyrexie (13,5%), bloedverlies dat bloedtransfusie rechtvaardigde (12,8%), postoperatieve bloedarmoede (10,4%), wondinfectie (8,7%), kluisinfectie (5,1% ) en langdurig ziekenhuisverblijf (4,2%). Wonddehiscentie (2,5%), vesicovaginale fistel (0,3%), ureter (0,3%) en blaasletsel (0,6%) waren andere geregistreerde complicaties. De postoperatieve complicaties leiden ook tot hogere kosten voor het toch al gespannen gezondheidssysteem. Met name het overmatige bloedverlies (>1000 ml) dat men tegenkomt bij open myomectomie vormt een grote uitdaging voor de chirurgen bij het huidige gebruik van tourniquets, preoperatieve Gonadotrophin-releasing hormone (GnRH)-agonisten, klemmen van de bilaterale baarmoeder- en/of eierstokslagaders, injectie van vasopressine in myometrium voor hemostase en schaarse bloedbronnen. In het ziekenhuis van Mulago kregen ongeveer 42 van de 64 (65,6%) vrouwen die in 2015/2017 een open myomectomie ondergingen bloedtransfusies en 2 (3,0%) vrouwen ondergingen een hysterectomie vanwege hardnekkige intraoperatieve bloedingen.

De last die wordt opgelegd aan een gezondheidsomgeving met beperkte middelen met de broodnodige schaarse bloedproducten die mogelijk worden veroorzaakt door vermijdbare en haalbare maatregelen om bloedverlies te verminderen, staat voor de deur. De beschikbaarheid, betaalbaarheid en minimale bijwerkingen van een potentieel effectieve uterotone, prostaglandine E1-analoog, Misoprostol, biedt perspectief in omgevingen met beperkte middelen. Enkele uitgevoerde onderzoeken tonen werkzaamheid aan.

Deze studie is daarom bedoeld om de behoefte aan een veiligere en effectieve methode voor intraoperatieve controle van bloedverlies te voeden met beperkte middelen. Daarnaast zal het ook bijdragen aan de hoeveelheid kennis over het gebruik van misoprostol die de vorming van nationale en lokale gezondheidsprotocollen en -beleid zal sturen.

DOELSTELLINGEN:

Algemene doelstelling Vaststellen van de werkzaamheid en veiligheid van preoperatieve 400mcg vaginale misoprostol bij het verminderen van intraoperatieve bloedingen tijdens open myomectomie.

Specifieke doelen

• Om de werkzaamheid van toediening van preoperatieve 400 μg vaginale misoprostol bij het verminderen van intraoperatief bloedverlies te vergelijken met het niet toedienen ervan tijdens open myomectomie.
• Om de veiligheid te bepalen van het preoperatieve gebruik van 400 μg vaginale misoprostol tijdens open myomectomie.

METHODEN

Studie ontwerp:

Een multicenter-gerandomiseerde dubbelblinde gecontroleerde trial met een (1:1) toewijzingsratio

Studie instelling:

Mulago Referral Hospital (centraal Oeganda) en Lacor ziekenhuis (Noord-Oeganda). In elk van deze ziekenhuizen werd een beoordeling van de theatergegevens voor de volledige drie maanden januari, februari en maart 2017 uitgevoerd om het gemiddelde aantal open myomectomieën vast te stellen.

Mulago National Referral Hospital is gelegen in Kampala, 2 kilometer van het stadscentrum en doet dienst als academisch ziekenhuis van de Makerere University College of Health Sciences en als nationaal verwijzingsziekenhuis voor Oeganda. In het Mulago-ziekenhuis zijn tussen begin januari en eind maart 2017 acht open myomectomieën uitgevoerd.

St. Mary's Hospital Lacor is een particulier ziekenhuis zonder winstoogmerk (PNFP) op 5 km van de stad Gulu en is een universitair academisch ziekenhuis van Gulu. Het heeft een capaciteit van 482 bedden en doet gemiddeld 467 grote operaties per maand. Het Lacor-ziekenhuis slaagde erin om binnen de gestelde maanden 36 open gevallen van myomectomie uit te voeren.

Studieduur Duur proefpersoon Deelname Deelnemersopbouw tussen 72 en 96 uur, afhankelijk van de duur van de postoperatieve zorg. Dit omvat de inschrijving of de preoperatieve dag, de operatiedag en 48-72 uur follow-up postoperatief.

Studeer periode

De duur van de studieperiode is ongeveer 3 maanden:

Werving van deelnemers: dit gaat door gedurende de hele studieperiode en wordt alleen eerder stopgezet als een van de stopregels wordt tegengekomen. (Raadpleeg de stopregels verderop)

Bepaling van de steekproefomvang

DOELBEVOLKING:

Vrouwen in de reproductieve leeftijd met symptomatische baarmoederfibromen

ONDERZOEKSBEVOLKING:

Symptomatische deelnemers met vleesbomen gaan voor open myomectomie

BEMONSTERINGSPROCEDURE:

Opeenvolgende bemonstering aangezien deelnemers met de genoemde symptomen zich presenteren aan de respectieve gezondheidseenheden, zullen worden ingeschreven zodra ze komen. Degenen die zijn opgenomen op de gynaecologieafdelingen met symptomatische vleesbomen die zijn gepland voor open myomectomie en die voldoen aan de inclusiecriteria, worden ingeschreven. Deelnemers zullen in het onderzoek worden ingeschreven in verhouding tot de grootte van de steekproef. Pre-operatieve Hb- en anesthesiebeoordeling van de deelnemers moeten worden uitgevoerd. De onderzoeksassistent ter plaatse die vervolgens geïnformeerde toestemming krijgt voor inschrijving voor de studie, zal hen identificeren. Deelnemers krijgen dan een bruine envelop of kit die in eerste instantie gerandomiseerd is voor beide armen en krijgen al dan niet een Misoprostol-tablet toegediend. Patiënten in de controle-arm krijgen de gebruikelijke zorg. De betreffende onderzoeksassistent zorgt voor het vervoer van en naar het theater.

STEEKPROEFGROOTTE SCHATTING Steekproefgrootte schatting voor het testen van gemiddelde verschillen van intraoperatief bloedverlies tussen de Misoprostol-arm en de niet-interventie-arm;-

Aannames:

• De schatting van de steekproefomvang is gebaseerd op de hypothese dat intra-operatief bloedverlies tijdens open myomectomie vergelijkbaar zal zijn tussen de interventie (400 mcg misoprostol) en de controle-arm.
• Uitgaande van een type 1-fout van 5%, vermogen (type II-fout) van 80% en gemiddeld bloedverlies van 621 ml in de placebo-arm op basis van eerdere onderzoeken (Eugene J Kongnyuy & Wiysonge, 2014); en 20% minder bloedverlies bij gebruik van misoprostol; - N= [(1/q1 + 1/q2) S2(Zα + Zβ)^2] / [μ1 - μ2]^2

N = (1/0,5 + 1/0,5)(121)2(1,96 + 0,84)2

N = 21 deelnemers in elke arm. Rekening houdend met 10% schatting van verlies voor follow-up Aangepaste steekproefomvang = 23 deelnemers in elke arm Totale geschatte steekproefomvang = 46 deelnemers.

RANDOMISATIE Sequentiegeneratie en randomisatie Deelnemers zullen willekeurig worden toegewezen aan een controlegroep of een experimentele groep met een 1:1 toewijzing volgens een door de computer gegenereerd randomisatieschema, gestratificeerd per locatie met behulp van gepermuteerde blokken van willekeurige grootte. Een onafhankelijke statisticus zal verantwoordelijk zijn voor deze generatie.

Verberging van de toewijzing Om de randomisatiecode te beschermen totdat een deelnemer onherroepelijk is ingeschreven voor het onderzoek, ontvangen de onderzoeksassistenten op beide locaties codes van de onderzoeksstatisticus voor elke onderzoekskit met onderzoeksgeneesmiddelen per inschrijving van een deelnemer. Alleen de fabrikant (die niet zal deelnemen aan de inschrijving van deelnemers) en de onderzoeksstatisticus hebben toegang tot de gekoppelde gegevens van de serienummers van de studiekit en de randomisatie van de deelnemers.

Implementatie.

Gepermuteerde geblokkeerde randomisatie met twee armen om ervoor te zorgen dat er een evenwicht van getallen in elke groep wordt gebruikt. Blokrandomisatie die moet worden bereikt door een door de computer gegenereerde reeks die wordt beheerd door de statisticus. De door de computer gegenereerde lijst met interventies zal bestaan ​​uit blokken met 400mcg Misoprostol en andere zonder Misoprostol. Er wordt een blokgrootte van 6 gebruikt. Dit wordt opgedeeld in kleinere blokken van 4:2 en zal onderweg worden gewijzigd om voorspellen te voorkomen.

Willekeurige toewijzing aan elk blok zal worden gemaakt en patiënten worden toegewezen volgens de stroom van de aangegeven blokvolgorde om toewijzingsverberging te bereiken. Dit zorgt voor een gelijkmatige verdeling in beide armen van het onderzoek. Studie-assistenten bezorgen de identificatie van de patiënt aan de hoofdonderzoeker die deze doorgeeft aan de statisticus om deze in te voeren tegen de toegewezen interventie, zodat de randomisatiecode onbekend blijft voor de studie-assistent.

Blinde enkelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie. Verblinding zal zowel patiënten als het theaterteam zijn.

Een voorverpakt monster van Misoprostol in opeenvolgend genummerde bruine enveloppen zal ter beschikking worden gesteld aan de studieassistent en aan de deelnemers worden toegediend.

De behandelingstoewijzingskit wordt verborgen totdat de deelnemer wordt ingeschreven voor het onderzoek door het verzenden van geserialiseerde kits zonder (willekeurige toewijzing) onthullende informatie aan de plaatselijke apothekers. Dit zorgt ervoor dat de persoon die deelnemers inschrijft niet van tevoren weet welke proefarm de volgende persoon krijgt, waardoor kennis van komende opdrachten wordt afgeschermd.

INTERVENTIE:

Beschrijving van het interventiegeneesmiddel Misoprostol (Cytotec®: handelsnaam van Pfizer) is geformuleerd als een witte zeshoekige tablet. Het wordt geleverd als blisterverpakking. Elke tablet bevat 200 mcg misoprostol.

Doseringsregime Alle deelnemers die in aanmerking komen voor deelname en toestemming hebben gegeven, worden vervolgens gerandomiseerd naar Misoprostol of de controle-arm.

In de interventiegroep wordt 60 minuten preoperatief een enkele dosis vaginale 400 mcg misoprostol toegediend en de controlegroep krijgt geen misoprostol. De personen in de controle-arm van dit onderzoek zullen op elk van de onderzoekslocaties de zorgstandaard krijgen die inhoudt dat er geen misoprostol wordt toegediend.

Criteria voor terugtrekking van deelnemers

Een deelnemer die aan het onderzoek deelneemt, zal uit de geplande behandeling worden teruggetrokken als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

• Ernstige bijwerkingen (AE's) met ernstgraad > 3
• Ernstige bijwerkingen (SAE's)
• Op verzoek van de deelnemer (intrekken toestemming)
• Naar goeddunken van de hoofdonderzoeker worden deelnemers die uit het onderzoek zijn teruggetrokken, vervangen. Patiënten die zich hebben teruggetrokken wegens niet-naleving, krijgen de zorgstandaard buiten het kader van de studie. In het geval van AE's of SAE's zullen deze, waar mogelijk, worden opgevolgd voor veiligheidsbeoordelingen totdat de klinische problemen zijn opgelost. De redenen voor hun terugtrekking zullen volledig worden gedocumenteerd in het case report-formulier (CRF). Beoordeling van ongewenste voorvallen Er zal een volledig lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd bij alle geworven deelnemers, bestaande uit een algemeen en een systemisch onderzoek. De veiligheid en verdraagbaarheid van de proefprocedure zullen worden beoordeeld op basis van klinische en laboratoriumbeoordelingen tijdens de follow-up, volgens NIH/NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0. (CTCAE 2010) Tijdens de studieperiode zullen bijwerkingen worden geregistreerd. De informatie over het optreden van alle ongewenste voorvallen zal worden verkregen door middel van ondervraging plus de resultaten die bij lichamelijk onderzoek worden geregistreerd. Alle AE's worden geregistreerd op het Adverse Event Form in de CRF/gegevensverzamelingstool met de volgende informatie: duur (begin- en einddatum); ernstgraad (licht, matig, ernstig); patroon, oorzakelijk verband (relatie met de onderzoeksgeneesmiddelen) en ondernomen actie(s) en, indien relevant, het eindpunt.

Intensiteit/ernst: classificatie volgens de NIH/NCI CTCAE in graad 1 (licht), 2 (matig), 3 (ernstig) en 4 (potentieel levensbedreigend).

De onderzoeker zal commentaar leveren (in de respectievelijke sectie van het CRF) op elke verandering ten opzichte van baselines die als klinisch relevant worden beschouwd.

Versnelde rapportage van ernstige ongewenste voorvallen De onderzoeker zal ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) die optreden of worden waargenomen tijdens de periode van het onderzoek melden aan de Data Safety and Monitoring Committee (DSMC). Zodra een SAE is opgemerkt, moet het waarschuwingsformulier binnen 24 uur na de SAE per telefoon worden verzonden (vervolgens per e-mail verzenden), dit wordt gevolgd door het formulier "Serious Adverse Event Report" (kopieën inbegrepen in het Onderzoekersdossier) binnen 5 werkdagen. In het geval van onvolledige informatie moet de onderzoeker zo snel mogelijk vervolginformatie verstrekken, wederom met behulp van het SAE-meldingsformulier. De informatie omvat de gegevens van de deelnemer, het studienummer van de deelnemer, de datum van toediening, het nummer van het ziekenhuis van de deelnemer, het ingenomen onderzoeksgeneesmiddel, het begin van de gebeurtenis, het type bijwerking, de classificatie van de bijwerking, de relatie met het onderzoeksmiddel, het onverwachte en de follow-up. De hoofdonderzoeker bezorgt het SAE-rapport indien nodig aan de Nationale Ethische Commissie. Alle SAE worden ook geregistreerd op de AE-pagina van het gegevensverzamelingsformulier of Case Report Form (CRF).

GEGEVENSBEHEER EN ANALYSEPLAN Gegevensverzameling en -invoer Gegevens worden verzameld met behulp van een vooraf geteste vragenlijst die de onderzoeksonderzoeker en assistenten hebben ingevuld. De onderzoeksassistent volgt de deelnemer naar het theater en verzamelt informatie over de details van de procedure zoals aangegeven door de CRF. De assistent zal doorgaan om het verloren bloed te schatten. De volledigheid en juistheid van de gegevens worden dagelijks gecontroleerd en georganiseerd voordat ze worden opgeslagen. De hoofdonderzoeker zal de gegevens opschonen, compileren, coderen, opslaan en dubbel invoeren in een computerdatabase met behulp van Epidata, die vervolgens zal worden geanalyseerd op een intention-to-treat-basis met behulp van STATA Data Handling en Record Keeping. vastgelegd op de verzameltools of CRF (bijlage III). Alleen de onderzoekers en geautoriseerde medewerkers, volgens de lijst van Authorized Signatory Form (ASF), zijn geautoriseerd om vermeldingen op de CRF's in te voeren. CRF's moeten in het Engels worden ingevuld.

Voltooide gegevensverzamelingstools zullen worden gedateerd en ondertekend door de onderzoeker. Alle klinische gegevens worden ingevoerd in het ziekenhuisblad van waaruit terugvertaling zal worden gemaakt in de verzamelingstools. Originele laboratoriumgegevens worden bijgevoegd in het ziekenhuisdossier en alleen de resultaten worden overgebracht naar hulpmiddelen voor gegevensverzameling. Hulpmiddelen voor gegevensverzameling worden achter slot en grendel bewaard.

Na voltooiing van de verzamelingstools door de onderzoeker, zal de klinische monitor controleren op volledigheid en nauwkeurigheid alvorens ze naar de statisticus te sturen. De gegevens worden dubbel ingevoerd in een database (Epi-data software versie 3.1) waar computercontroles worden gebruikt om geselecteerde protocolovertredingen en gegevensfouten te identificeren. Verzoeken om opheldering of correctie worden, indien nodig, naar de onderzoeker gestuurd. Statistische analyse zal worden uitgevoerd nadat alle onderzoeken zijn gedaan en de gegevens zijn vergrendeld. ID-nummer (randomisatienummer) zal worden gebruikt.

ANALYSE VAN DE RESULTATEN Beschrijving van statistische methoden Gegevensanalyse zal worden gedaan met behulp van STATA versie 14.0 software.

Afhankelijke variabelen Alle primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid zullen worden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken voor metingen van centrale tendens (gemiddelde, mediaan) en spreiding (standaarddeviatie, bereik, 95% BI-waarden) of frequentie en percentage, indien van toepassing. De belangrijkste analyse van werkzaamheidsparameters zal worden uitgevoerd met behulp van de intention-to-treat-benadering. De t-test van de student of de Mann Whitney U-test zal worden gebruikt om het verschil in gemiddeld bloedverlies te beoordelen. Er zal een betrouwbaarheidsinterval van 95% worden gebruikt en de coëfficiënten tussen de twee groepen voor gemiddeld intraoperatief bloedverlies, het gemiddelde verschil tussen pre- en postoperatieve hemoglobinewaarden, gemiddelde operatieduur en transfusiesnelheden zullen worden geanalyseerd als associatiemaat . Significantie wordt aangegeven met een p-waarde van 0,05 of minder.

Secundaire eindpunten voor veiligheid zullen beschrijvend worden samengevat. AE's zullen worden samengevat met beschrijvende maatregelen per tijdspunt (gemiddelde, mediaan en standaarddeviatie, bereik of 95% BI-waarden) en classificaties volgens de referentiebereiken. De hoofdanalyse voor veiligheidsvariabelen zal worden uitgevoerd met behulp van de intention-to-treat (ITT)-benadering. Vergelijking van categorische variabelen (incidentie van bijwerkingen) tussen de twee behandelingsgroepen zal worden gedaan met behulp van χ2 of Fisher exact-test. Er wordt een tabel gegenereerd met een samenvatting van bijwerkingen en verdraagbaarheid. De eindpunten worden vervolgens vergeleken met behulp van een log-ranktest om te bepalen of de verschillen statistisch significant waren.

Onafhankelijke variabelen Er wordt gestratificeerd om de onafhankelijke effecten van de kenmerken van de deelnemers op de verschillende eindpunten te beoordelen. Risicoschattingen voor meerdere strata zullen worden onderzocht met behulp van Mantel Haenzel (MH) schattingen van de RR.

De gepresenteerde figuren en tabellen omvatten: baselinekenmerken, effect van misoprostol en standaardzorg op de gemiddelde hoeveelheid intraoperatief bloedverlies, gemiddeld verschil in hemoglobineconcentratie en operatietijden en parameters om de veiligheid van geneesmiddelen aan te geven.

Directe toegang tot brongegevens/documenten De onderzoeker zal schriftelijke toestemming geven dat de onderzoeker/instelling klinische waarnemers, beoordeling door de institutionele beoordelingsraad (IRB) en inspectie door regelgevende instanties zal toestaan ​​met directe toegang tot brondocumenten.

Kwaliteitscontrole/Kwaliteitsborging Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met "Good Clinical Practice" (GCP) en alle toepasselijke wettelijke vereisten, inclusief de laatste versie van de Verklaring van Helsinki (oktober 2013). De onderzoeker zal kwaliteitsborging en kwaliteitsborging implementeren en onderhouden. controlesystemen met schriftelijke Standard Operating Procedures (SOP's) om ervoor te zorgen dat het onderzoek wordt uitgevoerd en dat gegevens worden gegenereerd, geregistreerd en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, GCP en de toepasselijke wettelijke vereisten.

Het onderzoeksteam zal bestaan ​​uit 5 onderzoeksverpleegkundigen, een hoofdonderzoeker en 2 klinische onderzoeksmonitoren. De onderzoeksverpleegkundigen beschikken over minimaal een diploma verpleegkunde.

Voorafgaand aan de start van het onderzoek zal de onderzoeker ervoor zorgen dat al het onderzoekspersoneel een training heeft gevolgd in overeenstemming met GCP. Ze zullen herzieningen hebben van medicijntoediening en infectiebeheersing. Er zal een post-test plaatsvinden om de competentie van het onderzoekspersoneel te evalueren voordat ze bij het onderzoek kunnen worden betrokken.

Voorafgaand aan de inschrijving van een deelnemer op de locatie, zal de onderzoeker het protocol en alle aan het onderzoek gerelateerde procedures, informatie over onderzoeksgeneesmiddelen, procedures voor het verkrijgen van geïnformeerde toestemming, procedures voor het melden van nadelige ervaringen en procedures voor het voltooien van de hulpmiddelen voor gegevensverzameling bekijken.

Op elk van de sites zullen gestandaardiseerde digitale weegschalen worden gekalibreerd tot op twee decimalen in grammen. Deze worden voor elke meting op nul gezet. Voor elk geval worden vooraf gewogen droge wegwerpmoppen gebruikt.

De klinische monitor zal op regelmatige basis controlebezoeken ter plaatse plannen. Tijdens deze bezoeken zal de informatie die is vastgelegd in de verzamelingstools worden geverifieerd aan de hand van brondocumenten op juistheid en volledigheid. De klinische monitor beoordeelt de procedure voor geïnformeerde toestemming, productverantwoordelijkheid en -opslag, onderzoeksdocumenten en voortgang van het onderzoek. De klinische monitor zal controleren of de onderzoeker het goedgekeurde protocol of de eventuele wijzigingen volgt, hij/zij zal de proefprocedures observeren en eventuele problemen met de onderzoeker bespreken. Monitoringbezoeken worden geregistreerd in het monitoringlogboek op de locatie van de onderzoeker.

Verificatie van brongegevens (verificatie van gegevens door de invoer van de verzamelingshulpmiddelen te vergelijken met originele laboratoriumrapporten en andere deelnemersrecords van de onderzoeker): Alle gegevens worden voor elke deelnemer gecontroleerd. Deze omvatten: identificatie van deelnemers, geïnformeerde toestemming, selectiecriteria, medicijntoediening, bijwerkingen, primaire en secundaire effectiviteit en veiligheidsparameters. De onderzoeker zorgt ervoor dat de deelnemersidentificatielijst ten minste 15 jaar na voltooiing of stopzetting van het onderzoek wordt bewaard. De onderzoeker is verplicht alle deelnemersdossiers en brondocumenten 10 jaar te bewaren.

GEGEVENSVEILIGHEID De gegevens worden opgeslagen op twee afzonderlijke stations en flash-schijven die op afzonderlijke en veilige plaatsen moeten worden bewaard. Voordat de studie formeel van start gaat, zal er een pre-test met een vragenlijst worden uitgevoerd om studiepersoneel te werven. Ze zullen worden getraind in het gebruik van de vragenlijst, patiëntbenadering, blindering, interventietoediening, evenals beoordeling en monitoring van het succes en falen van de behandeling. De vragenlijsten worden opnieuw bekeken door de onderzoeker om fouten te voorkomen die de onderzoeksassistenten over het hoofd hebben gezien, voordat de gegevens werden verzameld.

DATA SAFETY MONITORING COMMITTEE EN SAFETY MONITORING Data Safety and Monitoring Committee (DSMC) Leden van de Data Safety Monitoring Board (DSMB) zullen bestaan ​​uit vijf leden bestaande uit onafhankelijke klinische experts. Geen enkele onderzoeker die direct betrokken is bij de zorg voor de geworven proefpersonen zal lid zijn van de DSMC. Indien nodig kunnen ad-hocvergaderingen worden belegd. De hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor het voortdurend nauwlettend in de gaten houden van alle nadelige effecten die kunnen optreden bij de aangeworven proefpersonen.

Gegevensbescherming en vertrouwelijkheid van deelnemers De onderzoeker en andere leden van het onderzoeksteam zullen alle informatie met betrekking tot dit onderzoek en alle gegevens en verslagen die in de loop van het onderzoek worden gegenereerd, vertrouwelijk houden en zullen de informatie, gegevens of verslagen niet gebruiken voor enig andere doeleinden dan die gespecificeerd in dit onderzoek.

Hulpmiddelen voor het verzamelen van gegevens of andere documenten identificeren een patiënt alleen op basis van initialen en nummer. De onderzoeker houdt in zijn dossier een patiëntidentificatielijst en een screenings-/inschrijvingslogboek bij. Er zal te allen tijde naar records worden verwezen met een code en niet met een naam.

Tussentijdse analyses zullen één keer worden uitgevoerd (halverwege de werving van deelnemers) tijdens het onderzoek om de werving en veiligheid van de deelnemers aan het onderzoek te beoordelen. De tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd door een onafhankelijke statisticus op de DSMC en zal rekening houden met de volgende stopregels.

STOPREGELS Pocock's benadering van stopregels zal worden gebruikt omdat het hetzelfde significantieniveau biedt bij de tussentijdse analyse en de uiteindelijke data-analyse van het proefonderzoek. Deze studie wordt stopgezet indien; -

1. Zorgstandaarden bij de controle van bloedingen tijdens open myomectomie veranderen om preoperatief gebruik van misoprostol te betrekken voorafgaand aan voltooiing en publicatie van de onderzoeksresultaten.
2. Het gemiddelde verschil in bloedverlies tussen de placebo-arm en de interventie-arm is meer dan 30% bij tussentijdse analyse.
3. Dodelijkheid door tussenkomst. Bewijs van overlijden van een deelnemer door het gebruik van vaginale misoprostol leidt tot onmiddellijke stopzetting van het onderzoek.

ETHISCHE OVERWEGINGEN:

Er zal toestemming worden gevraagd aan regelgevende/toezichthoudende instanties.

Geheimhoudingswaarborgen De door de patiënten verstrekte informatie blijft vertrouwelijk. Niemand behalve de hoofdonderzoeker heeft er toegang toe. In plaats van de naam wordt een studienummer gebruikt dat bekend is bij de patiënt en het onderzoekspersoneel.

Geen belangenconflicten om aan te geven.

Informatie over de deelnemer en geïnformeerde toestemming Alle potentiële deelnemers krijgen informatie over het onderzoek en mogen beslissingen nemen om al dan niet deel te nemen, met de garantie dat er geen concessies worden gedaan aan de geleverde zorg. Onderzoeksassistenten die geen deel zullen uitmaken van het zorgteam zullen worden betrokken bij deze screening van deelnemers om vooroordelen bij de werving te minimaliseren